Mecanismos de señalización celular durante el desarrollo
Resumen de Investigación:
La comunicación de célula a célula es un evento clave que ocurre de manera precisa durante el desarrollo normal, causando su desregulación enfermedades como cáncer, malformaciones durante el desarrollo embrionario y trastornos neurológicos. Durante la diferenciación y el crecimiento, varias moléculas de señalización funcionan como mensajeros entre las células. En algunos casos esta comunicación celular tiene lugar a larga distancia, actuando algunas de estas moléculas de una manera dependiente de la concentración (morfógenos). La distribución gradual de las moléculas de señalización celular en un campo morfogenético y la capacidad de las células receptoras para responder específicamente a diferentes concentraciones de ligando son procesos altamente regulados. Se han propuesto que extensiones celulares denominados filopodios especializados de señalización o citonemas median la comunicación a larga distancia por contacto celular dentro de un epitelio. Usando la mosca de la fruta, hemos demostrado que el establecimiento de un gradiente normal del morfógeno Hedgehog esta mediado por citonemas que transportan vesículas portadoras de Hedgehog para su secreción como exovesículas. Nuestra hipótesis es que durante la morfogénesis las células no neuronales intercambian proteínas de señalización en los sitios de contacto directo entre las mismas, de forma similar a las sinapsis neuronales, lo que facilita la concentración y la restricción espacial de la señal.
La investigación del grupo está relacionada con los mecanismos moleculares de comunicación intercelular mediados por proteínas señalizadoras y la interacción entres sus rutas de señalización, centrándonos en la implicación del citoesqueleto y del tráfico vesicular en el sistema del modelo de Drosophila.
Los objetivos específicos son:
- Estudiar los mecanismos de interacción entre los citonemas de las células receptoras y las emisoras de Hedgehog durante la recepción, investigando la posibilidad de que el proceso de señalización se parezca a un proceso sináptico.
- Explorar los mecanismos moleculares implicados en la formación citonemas y su dinámica en la señalización de Hedgehog durante el desarrollo normal.
- Analizar la interacción entre distintas vías de señalización en el desarrollo normal y patológico.
Nuestra investigación es interdisciplinar utilizando diversos sistemas experimentales en tejidos en Drosophila, empleamos metodologías de vanguardia para análisis genéticos, celulares y moleculares, microscopía confocal de superresolución, microscopía electrónica e imágenes 4D in vivo. La información generada se apoya también en el desarrollo de modelos matemáticos que, a su vez, nos permitirán explorar diferentes hipótesis sobre los procesos de señalización celular.
El conocimiento de los mecanismos subyacentes a la señalización célula-célula y la integración de las mismas durante el desarrollo normal contribuirá a comprender otros procesos de comunicación celular como el mantenimiento de la homeostasis del adulto y la progresión tumoral. Este conocimiento es fundamental para la identificación de posibles dianas de agentes farmacológicos, lo que permitirá diseñar terapias más específicas.
Figura 1. Modelo del procesamiento y liberación de Hh.
A) En las células productoras Hh se procesa, se modifica por lipídos y se externaliza a través de la membrana apical (bolas rojas). B) Hh posteriormente se endocita en las mismas células. En el compartimento endocítico Hh probablemente interacciona con Dispatched (linea discontinua azul), Dlp, Dally, Boi (lfondo amarillo) y con Ihog (linea verde). Hh se transporta a la membrana basolateral dentro decuerpos multivesiculares. C) Los cuerpos multivesiculares que contienen Hh se fusionan con la membrana plasmática basolateral para liberar los exosomes y formando a su vez extensiones celulares o "citonemas". Posteriormente Hh se transporta desde estas células a las células receptoras en exosomas y unido a citonemas.
Figura 2. Tráfico vesicular de Hedgehog en las células productoras para su secreción en exosomas. Durante el reciclaje de Hedgehog desde las membranas plasmáticas apicales a las basolaterales, Hedgehog se carga en cuerpos multivesiculares (MVB) que lo transportan en citonemas para secretarse como exosomas para la recepción.
Figura 3. Esquemas representando el proceso de recepción de Hedgehog. A) Muestra que la recepción de Hedgehog se produce por contacto célula-célula mediado por citonemas que emergen de las células presentadoras y de las receptoras. Este contacto podría parecerse a un proceso sináptico. B) Muestra la parte basal de un epitelio en desarrollo en el que la interacción entre el ligando Hedgehog (Hh) y el receptor (Ptc) tiene lugar en sitios específicos a lo largo de los citonemas.
Apellidos | Nombre | Laboratorio | Ext.* | Categoría profesional | |
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Busturia Jimeno | Ana María de | 414 | 4509 | abusturia(at)cbm.csic.es | E. Investigadores Científicos de Organismos Públicos |
Fernández Pardo | Clara | 414 | 4465 | clara.fernandez(at)cbm.csic.es | Titulado Sup. Actividades Tecn. y Prof.GP1 |
Guerrero Vega | Isabel | 414 | 4680 | iguerrero(at)cbm.csic.es | Doctor Vinculado "Ad Honorem" |
Lalioti | Vasiliki | 414 | 4465 | vlalioti(at)cbm.csic.es | Doctor FC3 |
Lamas de Lázaro | Santiago | 414 | 4680 | Estudiante TFG | |
Rodenstein | Lara María | 414 | 4465 | lrodenstein(at)cbm.csic.es | Titulado Sup. Actividades Tecn.y Prof.GP1 |
Publicaciones relevantes:
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- Simon E, Jiménez-Jiménez C, Seijo-Barandiarán I, Aguilar G, Sánchez-Hernández D, Aguirre-Tamaral A, González-Méndez L, Ripoll P, Guerrero I. Glypicans define unique roles for the Hedgehog co-receptors boi and ihog in cytoneme-mediated gradient formation. Elife. 2021 Aug 6;10:e64581. doi: 10.7554/eLife.64581. PMID: 34355694; PMCID: PMC8410076.
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Tesis doctorales:
- Función del gen patched en el desarrollo embrionario e imaginal del Drosophila melanogaster. Javier Capedvila Moya. Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Ciencias. Departamento de Biología Molecular. Abril 1995.
- El papel del gen distal-less en la identidad de los apèndices ventrales de Drosophila melanogaster. Nicole Gorfinkiel Haim. Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Ciencias. Departamento de Biología Molecular. Mayo 1998.
- Estudio del papel de la vía de señalización de Hedgehog en la determinación del patrón morfogenético del ala de Drosophila. José Luis Mullor SanJosé. Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Ciencias. Departamento de Biología Molecular. Noviembre 1999.
- Papel del gen patched en el mecanismo de señalización de Hedgehog. Carlos Torroja Fungairiño. Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Ciencias. Departamento de Biología Molecular. Diciembre 2003.
- Función del gen shf/Dwif en la vía de señalización de Hedgehog en Drosophila. Javier Sierra Isturiz. Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Ciencias. Departamento de Biología Molecular. Abril 2007.
- Función de los genes lines y los genes de la familia odd-skipped en el desarrollo de los apéndices de Drosophila melanogaster. Elvira Benítez de Gracia. Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Ciencias. Departamento de Biología Molecular. Febrero 2008.
- Papel de Ihog y Boi en la señalización de Hedgehog. David Sánchez Hernández. Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Ciencias. Departamento de Biología Molecular. Enero 2014.
- Control of two morphogenetic processes during Drosophila melanogaster metamorphosis: fusion of imaginal disc and ecdysis. Eleanor Simon. Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Ciencias. Departamento de Biología Molecular. Noviembre 2016.
- Dynamics of Hedgehog signaling filopodia during Drosophila melanogaster epitelial morphogenesis. Irene Seijo Barandiarán. Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Ciencias. Departamento de Biología Molecular. Julio 2016.
- In silico modeling of cytoneme-mediated Hedgehog signaling in Drosophila. Adrián Aguirre Tamaral. Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Ciencias. Departamento de Biología Molecular. Marzo 2020.
Proyectos de investigación vigentes:
- Network of Excellence in Translational Network For The Clinical Application Of Extracellular Vesicles (Tentacles). Ministerio de Ciencia e Innovación. RED2018-102411-T. Coordinated Project. Jan 2020 - Jan 2023.
- Cellular communication by direct contact: formation of cytonemes in the function of Hedgehog signaling during development. Ministerio de Ciencia e Innovación. PID2020-114533GB-C21. PI: Isabel Guerrero Vega. Sep 2021-Oct 2024.
Congresos
- EMBO workshop on Long-distance cell-cell signaling in Development and disease, Exeter, 10-13 April 2022: https://meetings.embo.org/event/21-cell-signalling.