Papel del remodelado de la matriz extracelular en el sistema cardiovascular
Resumen de Investigación:
La síntesis y el ensamblaje de los componentes de la matriz extracelular constituye un proceso esencial para las células y tejidos, y, en última instancia, es responsable de las propiedades biomecánicas, una circunstancia de especial importancia en el sistema cardiovascular. Las lisil oxidasas (LOX) catalizan la etapa inicial en la formación de entrecruzamientos covalentes en los colágenos fibrilares y en la elastina, y, por tanto, estas enzimas juegan un papel crucial en la estabilización y maduración de la matriz extracelular. Nuestro grupo investiga los mecanismos moleculares que regulan la expresión y la actividad de las enzimas LOX, así como su relevancia fisiopatológica en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares.
En este contexto, en los últimos años el grupo ha explorado varias líneas de investigación, entre las que destaca el papel de las enzimas LOX en la formación de aneurismas en el síndrome de Marfán y en la respuesta del corazón al infarto de miocardio, donde la expresión de estas enzimas se asocia en la progresión de la enfermedad. Además, en el grupo nos interesa explotar las aplicaciones biotecnológicas del conocimiento de la biología de las proteínas LOX. En este contexto, hemos implementado protocolos para potenciar la eficiencia en la deposición de colágeno a partir de células en cultivo para su uso en la generación de matrices de utilidad en reparación de tejidos y bioingeniería. También hemos estudiado la historia evolutiva de los miembros de la familia LOX, con especial atención en su contribución al proceso de entrecruzamiento del colágeno y la elastina, una aproximación que ha aportado información sobre sus propiedades bioquímicas y estructurales. Más recientemente hemos iniciado una línea de investigación sobre la regulación de la actividad de las enzimas LOX mediante proteólisis y estamos caracterizando potenciales proteasas capaces de procesar LOX y regular de esta forma su actividad biológica.
La inhibición de las lisil oxidasas (LOX) induce la dilatación de la aorta ascendente y reduce la supervivencia en ratones Marfan. (A) El diámetro de la aorta ascendente se midió mediante ecocardiografía al inicio del experimento y tras 4 y 8 semanas de tratamiento con el inhibidor de LOX, B-aminopropionitrilo (BAPN), o placebo en ratones Marfan. Los valores son medias + SEM. *P<0.05. (B) Imágenes ecocardiográficas representativas de la aorta ascendente de ratones tratados con placebo o BAPN durante 8 semanas. Barra de escala equivale a 1 mm. Las flechas delimitan la posición de la aorta ascendente. (C) Morfología de aortas representativas de ratones tratados con placebo o BAPN. (D) Curva de supervivencia Kaplan-Meier mostrando una drástica reducción en la esperanza de vida de ratones tratados con BAPN.
| Apellidos | Nombre | Laboratorio | Ext.* | Categoría profesional | |
|---|---|---|---|---|---|
| Navarro Gutiérrez | Marta | 103 | 4505 | marta.navarro(at)cbm.csic.es | M3 Predoc.formación |
| Paredes Carbajo | Lucía Rosario | 103 | 4505 | Estudiante | |
| Rodríguez Pascual | Fernando | 103 | 4505 | frodriguez(at)cbm.csic.es | E.Científicos Titulares de Organismos Públicos de Investigación |
Publicaciones relevantes:
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- Rosell-García, T., Palomo-Álvarez, O., Rodríguez-Pascual, F. A hierarchical network of hypoxia-inducible factor and SMAD proteins governs procollagen lysyl hydroxylase 2 induction by hypoxia and transforming growth factor β1 (2019) Journal of Biological Chemistry, 294 (39), pp. 14308-14318.
- Rosell-García, T., Paradela, A., Bravo, G., Dupont, L., Bekhouche, M., Colige, A., Rodriguez-Pascual, F. Differential cleavage of lysyl oxidase by the metalloproteinases BMP1 and ADAMTS2/14 regulates collagen binding through a tyrosine sulfate domain (2019) Journal of Biological Chemistry, 294 (29), pp. 11087-11100.
- Rosell-Garcia, T., Rodriguez-Pascual, F. Enhancement of collagen deposition and cross-linking by coupling lysyl oxidase with bone morphogenetic protein-1 and its application in tissue engineering (2018) Scientific Reports, 8 (1), art. no. 10780, .
- Rodriguez-Pascual, F., Rosell-Garcia, T. Lysyl Oxidases: Functions and Disorders (2018) Journal of Glaucoma, 27, pp. S15-S19.
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- González-Santamaría, J., Villalba, M., Busnadiego, O., López-Olañeta, M.M., Sandoval, P., Snabel, J., López-Cabrera, M., Erler, J.T., Hanemaaijer, R., Lara-Pezzi, E., Rodríguez-Pascual, F. Matrix cross-linking lysyl oxidases are induced in response to myocardial infarction and promote cardiac dysfunction (2016) Cardiovascular Research, 109 (1), pp. 67-78.
- Busnadiego, O., Gorbenko del Blanco, D., González-Santamaría, J., Habashi, J.P., Calderon, J.F., Sandoval, P., Bedja, D., Guinea-Viniegra, J., Lopez-Cabrera, M., Rosell-Garcia, T., Snabel, J.M., Hanemaaijer, R., Forteza, A., Dietz, H.C., Egea, G., Rodriguez-Pascual, F. Elevated expression levels of lysyl oxidases protect against aortic aneurysm progression in Marfan syndrome (2015) Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 85, pp. 48-57.
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