Desarrollo del sistema linfohematopoyético humano

Resumen de Investigación:

Nuestro grupo estudia los mecanismos que controlan las decisiones del destino de linaje de las células progenitoras hematopoyéticas humanas, con especial énfasis en la identificación de mecanismos celulares y moleculares implicados en el compromiso y la diferenciación de las células T en el timo humano. Los principales objetivos son: 1) descifrar los microambientes específicos y las vías moleculares involucrados en el programa de desarrollo T o no-T de los progenitores que colonizan el timo; 2) identificar los efectores moleculares del desarrollo fisiológico de células T cuya desregulación determina la generación de leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL), con el objetivo de desarrollar terapias específicas; y 3) caracterizar las alteraciones moleculares del microambiente tímico que relacionadas con la involución tímica dependiente de la edad, los efectos iatrogénicos, y / o la aplasia tímica, que deben ser el foco de nuevas estrategias regenerativas.

Mediante enfoques genéticos de pérdida y ganancia de función, ensayos de diferenciación celular in vitro e in vivo y modelos humanizados de enfermedad en ratón, hemos demostrado que la regulación espacio-temporal de la señalización a través de la vía Notch1 determina la formación de nichos intratímicos concretos, que soportan la especificación de distintos linajes hematopopéticos humanos T y no-T. Notch1 también regula la homeostasis de las células epiteliales tímicas, que determina la hipoplasia funcional del timo asociada al envejecimiento y la aparición de inmunosenescencia. Nuestros resultados también han demostrado una función predominante de la señalización por Notch1 en el desarrollo fisiológico y patológico de las células T humanas. Además, hemos demostrado el impacto oncogénico de Notch1 en un nuevo modelo de generación in vivo de T-ALL humana a partir de progenitores hematopoyéticos normales, identificando efectores moleculares implicados en: 1) la expansión de células pre-T normales y patológicas, y 2) la interacción de las células T-ALL pre-leucémicas con el microambiente de la médula ósea, un mecanismo obligatorio para la generación y progresión de las células que inician la leucemia. Colectivamente, nuestros datos la relevancia de la manipulación de objetivos Notch1 como una estrategia terapéutica prometedora para T-ALL, proporcionando una prueba de concepto de que nuestros nuevos enfoques inmunoterapéuticos validados en modelos preclínicos son adecuados para su posterior traducción a la clínica.

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Figura-1: Expresión del ligando de Notch DLL1 en amígdala humana. DLL1: ligando delta-like 1. GC: centro germinal.

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Figura-2: Análisis de la progresión tumoral in vivo en un modelo de xenotrasplante de células primarias de leucemia T-ALL humana modificadas genéticamente para expresar la proteína luciferasa.

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* Para llamadas desde el exterior a la extension xxxx se debe marcar: 34 91196xxxx
ApellidosNombreLaboratorioExt.*e-mailCategoría profesional
Alcaín SánchezJuan2224588jalcain(at)cbm.csic.esColaborador GP2
Bajo FernándezMaría2044461Estudiante TFG
Bayón CalderónFátima2224588fbayon(at)cbm.csic.esTitulado Sup. Actividades Tecn. y Prof.GP1
Fuentes VillarejoPatricia2224588pfuentes(at)cbm.csic.esTitulado Sup. Actividades Tecn. y Prof.GP1
García PeydróMarina2224588mgpeydro(at)cbm.csic.esInvestigador GP1
González GarcíaSara2224588sgonzalez(at)cbm.csic.esTitulado Sup. Actividades Tecn. y Prof.GP1
Murcia CeballosAlba2224588amurcia(at)cbm.csic.esColaborador GP2
Toribio GarcíaMaría Luisa2224556mtoribio(at)cbm.csic.esE. Profesores de Investigación de Organismos Públicos de Investigación

Publicaciones relevantes:

  • González-García S, Mosquera M, Fuentes P, Palumbo T, Escudero A, Pérez-Martínez A, Ramírez-Orellana M, Corcoran AE, Toribio ML. IL-7R is essential for leukemia-initiating cell activity and pathogenesis of T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 2019;134(24):2171-2182.
  • Sánchez-Martínez D, Baroni ML, Gutierrez-Agüera F, Roca-Ho H, Blanch-Lombarte O, González-García S, Torrabadell M, Junca J, Ramírez-Orellana M, Velasco-Hernández T, Bueno C, Fuster JL, Prado JG, Calvo J, Uzan B, Cools J, Camos M, Pflumio F, Toribio ML, Menéndez P. Fratricide-resistant CD1a-specific CAR T-cells for the treatment of cortical T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 2019;133(21):2291-2304.
  • García-León MJ, Fuentes P, de la Pompa JL and Toribio ML. Dynamic regulation of Notch1 activation and Notch ligand expression in human thymus developmentDevelopment 2018;145(16).
  • García-Peydró M, Fuentes P, Mosquera M. García-León MJ, Alcain J, Rodríguez A, García de Miguel P, Menéndez P, Weijer K, Spits H, Scadden DT, Cuesta-Mateos C, Muñoz-Calleja C, Sánchez-Madrid F and Toribio ML. The NOTCH1-CD44 axis drives pathogenesis in a T-cell acute lymphoblastic leukemia modelThe Journal of Clinical Investigation 2018;128(7):2802-2818.
  • Robles-Valero J, Lorenzo-Martín LF, Menacho-Márquez M, Fernández-Pisonero I, Abad A, Camós M, Toribio ML, Espinosa L, Bigas A, Bustelo XR. A Paradoxical Tumor-Suppressor Role for the Rac1 Exchange Factor Vav1 in T Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancer Cell 2017;32(5):608-623.
  • Martín-Gayo E, González-García S, García-León MJ, Murcia-Ceballos A, Alcain J, García-Peydró M, Allende L, de Andrés B, Gaspar ML, Toribio ML. Spatially restricted JAG1-Notch signaling in human thymus provides suitable DC development niches. The Journal of Experimental Medicine 2017;214(11):3361-3379.
  • Tremblay CS, Brown FC, Collett M, Saw J, Chiu SK, Sonderegger SE, Lucas SE, Alserihi R, Chau N, Toribio ML, McCormack MP, Chircop M, Robinson PJ, Jane SM, Curtis DJ. Loss-of-function mutations of Dynamin 2 promote T-ALL by enhancing IL-7 signalling. Leukemia 2016;30(10):1993-2001.
  • Toribio ML. Modeling altered human T-cell development. Blood 2016;128(6):743-5.
  • Ayllon V, Bueno C, Ramos-Mejía V, Navarro-Montero O, Prieto C, Real PJ, Romero T, García-León MJ,Toribio ML, Bigas A, Menendez P. The Notch ligand DLL4 specifically marks human hematoendothelial progenitors and regulates their hematopoietic fateLeukemia 2015;29(8):1741-53.
  • Rodriguez RM, Suarez-Alvarez B, Mosén-Ansorena D, García-Peydró M, Fuentes P, García-León MJ, Gonzalez-Lahera A, Macias-Camara N, Toribio ML, Aransay AM, Lopez-Larrea C. Regulation of the transcriptional program by DNA methylation during human αβ T-cell developmentNucleic Acids Research 2015;43(2):760-74.

Tesis doctorales:

  • Fátima Bayón Calderón. "Preclinical targeting of T-ALL relapse using of a novel immunotherapy with anti-pre-TCR CAR-T cells". Facultad de Ciencias. Universidad Autónoma de Madrid. En desarrollo.
  • Alba Murcia Ceballos. "Study of the oncogenic molecular pathways underlying wild type and mutants IL-7R and T-ALL metabolism". Facultad de Ciencias. Universidad Autónoma de Madrid. En desarrollo.
  • Olga Lancho Medina. "Estudio de la función de SFRP1 en la ontogenia de los linfocitos T y en la patogenia de la leucemia T linfoblástica aguda". Facultad de Ciencias. Universidad Autónoma de Madrid. Julio 2017. Sobresaliente cum laude.
  • Mª Jesús García León. "Expression and functional analysis of the Notch signalling pathway within the thymus microenvironment". Facultad de Ciencias. Universidad Autónoma de Madrid. Enero 2016. Sobresaliente cum laude.
  • Marta Mosquera Sáiz. "Estudio de la contribución de la vía de Notch1 y sus efectores moleculares a la patogénesis de la leucemia T linfoblástica aguda (T-ALL)". Facultad de Ciencias. Universidad Autónoma de Madrid. Julio 2015. Sobresaliente cum laude.
  • Sara González García. "Cooperación funcional de Notch1 e IL-7R en el desarrollo de los linfocitos T humanos y en la fisiopatología de la leucemia T linfoblástica aguda". Facultad de Ciencias. Universidad Autónoma de Madrid. Junio 2011. Sobresaliente cum laude.
  • Enrique Martín Gayo. "Función tolerogénica, origen y diferenciación de las células dendríticas plasmacitoides residentes en el timo humano". Facultad de Ciencias. Universidad Autónoma de Madrid. Diciembre 2010. Sobresaliente cum laude.

Patentes:

  • ”Aplicación terapéutica de agentes inhibidores de CD44 frente a la leucemia linfoblástica aguda (ALL) humana” (Patente ES201231274). María Luisa Toribio, Marina García Peydró y Francisco Sánchez Madrid. N. de solicitud: PCT/ES2013/070576. País de prioridad: Todos. Fecha de prioridad: 2013. Entidad titular: UAM y CSIC.
  • “Tratamiento terapéutico de leucemias linfoblásticas agudas T y B y linfomas humanos por inhibición del receptor de interleuquina-7 (IL-7R)”. María Luisa Toribio, Marina García Peydró, Sara González García, Patricia Fuentes y Juan Alcain. N. de solicitud: PCT/ES2013/070923. País de prioridad: Todos. Fecha de prioridad: 2013. Entidad titular: CSIC. 
  • "Pre-receptor de las células T (Pre-TCR): Caracterización y regulación de su expresión y función durante el desarrollo de las células T en humanos". María Luisa Toribio García, Graciela Carrillo Rosales, Almudena Rodríguez Ramiro, Yolanda Rodríguez Carrasco y Virginia García de Yébenes Mena. N. de solicitud: PCT/ES02/00387. País de prioridad: EU/USA. Fecha de prioridad: 2002. Entidad titular: CSIC.

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