Plasticidad celular en desarrollo y cáncer

Resumen de Investigación:

El objetivo de nuestro grupo de investigación es entender cómo se establece la identidad celular durante el desarrollo del organismo, y cómo dicha identidad se ve alterada en condiciones patológicas como el cáncer o los síndromes congénitos. Nuestra investigación se centra especialmente en el desarrollo del sistema inmune, y como modelos experimentales usamos 1) ratones modificados genéticamente en los que regulamos los niveles y las ventanas celulares de expresión de modificadores epigenéticos o factores de transcripción -tanto normales como oncogénicos- y 2) muestras de pacientes.

PLASTICIDAD CELULAR EN EL ORIGEN DEL CÁNCER

En humanos, en general, el oncogén responsable del origen tumoral está presente en todas las células del tumor. Sin embargo, la hipótesis de las células madre tumorales (cancer stem cells, CSC) postula que el cáncer es un tejido jerarquizado mantenido por células madre malignas (Vicente-Dueñas et al, EMBO Journal 2013), lo cual sugiere la posibilidad de que la información genética responsable del desarrollo tumoral sólo necesite estar realmente presente en dichas células madre del cáncer. Hemos generado modelos animales de tumores hematopoyéticos como el mieloma múltiple, los linfomas o las leucemias, y su caracterización nos ha permitido demostrar que se puede inducir el desarrollo tumoral en ratones restringiendo la expresión oncogénica exclusivamente a las células madre iniciadoras del tumor (Figura 1) (Campos-Sanchez et al., Biochim. Biophys. Acta 2015). Recientemente hemos generado ratones que expresan en sus células madre hematopoyéticas el oncogén ETV6-RUNX1, responsable de la iniciación de las leucemias linfoblásticas agudas B infantiles (B-ALL). Con este modelo estamos investigando el papel que la exposición a diferentes factores ambientales pueda jugar en la aparición de esta enfermedad (Campos-Sanchez et al., Bioelectromagnetics 2019), y hemos podido demostrar que las infecciones son uno de los factores que desencadena la aparición de las B-ALLs (Rodríguez-Hernández et al., Cancer Research 2017). Nuestros resultados demuestran la existencia de una reprogramación epigenética iniciada por las alteraciones oncogénicas, que subyace al desarrollo normal, y que finalmente lleva a la aparición del cáncer (Vicente-Dueñas et al., Trends in Cancer 2018).

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Figura 1. Generación de “stem cell-driven” cáncer en ratón. La expresión de la alteración oncogénica está restringida al compartimento de progenitores/células madre, pero es sin embargo capaz de generar un tumor con todos sus componentes celulares más diferenciados. Este modelo implica que la presencia del oncogén en las cáncer stem cells causa alteraciones (epi)genéticas latentes [represivas (rojo) o activadoras (verde)] que son responsables de la aparición posterior del fenotipo tumoral. Estas alteraciones causadas por el oncogén al nivel de las CSCs son heredadas por los compartimentos celulares más diferenciados, en los cuales el oncogén ya no se expresa.

DESREGULACIÓN EPIGENÉTICA EN INMUNODEFICIENCIAS HUMANAS

La diferenciación y la función de las células del sistema inmune no solamente se alteran en los procesos tumorales, sino también en otras condiciones como pueden ser los síndromes congénitos de origen genético. El Síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS) es una enfermedad genética compleja que afecta al desarrollo y la función de numerosos órganos, y los pacientes presentan numerosas patologías, incluyendo inmunodeficiencias. Uno de los genes alterados en el WHS es el WHS-Candidate-1 (WHSC1), que codifica una histona-3-lisina-36 metiltransferasa que actúa como un regulador epigenético implicado en la transcripción, el splicing y la reparación del DNA, entre otros procesos (Figura 2). Además, la sobre-activación de WHSC1 está implicada en varios tipos de cáncer, como el mieloma múltiple o las leucemias infantiles. Nuestro grupo ha caracterizado el desarrollo y la función del sistema inmune en ratones knockout para Whsc1, y hemos podido demostrar que la disminución de la función de WHSC1 es responsable de la inmunodeficiencia que afecta a los pacientes con WHS (Figura 3) (Campos-Sánchez et al., Cell Reports 2017). En función de ésta y otras evidencias, hemos propuesto (Martínez-Cano et al., Frontiers in Cell. Dev. Biol. 2019) que el WHS es un ejemplo representativo de un nuevo tipo emergente de inmunodeficiencias en las que las alteraciones de la regulación epigenética están en el origen de la enfermedad (Figura 4), y nuestro grupo posee un modelo preclínico ideal para evaluar nuevas potenciales aproximaciones terapéuticas dirigidas a mejorar las patologías que afectan a los pacientes (Campos-Sánchez et al., Trends in Immunology 2019). Investigar los mecanismos moleculares subyacentes a la inmunodeficiencia en el WHS nos permite entender mejor el papel de las modificaciones epigenéticas en el desarrollo hematopoyético normal y patológico, con el objetivo último de desarrollar posibles terapias.

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Figura 2. Alteraciones de la metilación de histonas en inmunodeficiencias humanas primarias. En azul se muestran las enzimas responsables de la metilación o desmetilación de los residuos de Lisina (K) que se indican, y los síndromes en los que estas enzimas son defectuosas se muestran en rojo.

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Figura 3. Defectos hematopoyéticos causados por la ausencia de Whsc1, organizados alrededor del impedimento en el desarrollo y la función de los linfocitos B.

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Figura 4. Una perspectiva epigenética sobre el origen de las inmunodeficiencias (IDs) humanas. (A) Tradicionalmente, se han considerado dos variables fundamentales para la división de las IDs humanas: la IDs primarias (PIDs) como causadas por factores genéticos (eje “x”) y las secundarias (SIDs) como causadas por exposiciones a factores externos (eje “y”). Así, las IDs estrictamente primarias (círculo azul) estarían al extremo derecho del eje “x” y las puramente secundarias (círculo verde) arriba al final del eje “y”. Existiría un gradiente continuo de situaciones intermedias con una contribución mixta y variable de causas genéticas y externas. Además, en muchas ocasiones, la etiología de las inmunodeficiencias es aún incierta (círculo gris). (B) Actualmente hay evidencias que indican que la epigenética constituye un tercer eje “z” subyacente y complementario a los otros dos. Tanto en PIDs como en SIDs la epigenética puede jugar un papel en la iniciación o la manifestación de la enfermedad, con un grado de contribución variable (esferas verde-rojo y azul-rojo). El caso más extremo sería aquel de las IDs desencadenadas solamente por alteraciones epigenéticas (inmunodeficiencias epigenéticas, EIDs, esfera roja al final del eje “z”). En cualquier caso, las esferas representan puntos concretos en lo que probablemente es una superficie continúa de combinaciones posibles de factores que contribuyen a las IDs humanas.

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ApellidosNombreLaboratorioExt.*e-mailCategoría profesional
Cobaleda HernándezCésar3254692cesar.cobaleda(at)csic.esE.Científicos Titulares de Organismos Públicos de Investigación
Martínez CanoJorge3254469jorge.martinez(at)cbm.csic.esTitulado Sup. Actividades Tecn. y Prof.GP1 66%

Otras actividades:

  • Premio FEDER 2015 a la Investigación en Enfermedades Raras, concedido por la Federación Española de Enfermedades Raras.
  • Miembro “ad hoc” del comité de la Oficina Federal Alemana para la Protección contra la Radiación (BfS) encargado de definir los futuros programas de investigación sobre el posible papel de los factores ambientales en la patogénesis de las leucemias infantiles.

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