Regulación y función de mediadores proinflamatorios en enfermedades inmunes e inflamatorias

Resumen de Investigación:

Hemos analizado el papel de los receptores tipo Toll (TLR)/NFAT/Cyclooxigenasa (Cox)-2/prostaglandinas (PG) en el sistema inmune y en patologías inflamatorias como obesidad, cáncer y sepsis. PGF2α regula negativamente la diferenciación de adipocitos a través del factor de transcripción NFAT. Por otra parte, la deficiencia de NFATc4 juega un papel clave en la obesidad y el metabolismo de los ácidos grasos. Los inhibidores de Cox-2 reducen la incidencia del cáncer pero tienen efectos secundarios. Como alternativa, hemos analizado genes regulados por Cox2 que pueden proporcionar una ventaja protooncogénica. Entre ellos, identificamos, mPGES1, inducido a través de un mecanismo PGF2/Egr-1, que participa en un mayor crecimiento tumoral. La vía inducida por PGF2α o TGF-PMEPA1, es un mediador crítico de la plasticidad epitelial y la progresión del carcinoma ovárico. La fosfatasa DUSP10 evita la respuesta al estrés de privación de factores de crecimiento y inhibición por contacto de células tumorales  mediante la unión y desfosforilación de la proteína asociada a YES (YAP1) en la progresión del cáncer colorectal.

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Figura 1. Papel de Dusp10 en el cáncer de colon. Tras el contacto celular (HD), las células normales experimentan inhibición del crecimiento en parte debido a la fosforilación YAP1 en Ser 127 y Ser397 por la vía HIPPO/LATS que conduce a la degradación posterior. En las células cancerosas de colon Dusp10 se induce, defosforila Ser397 y transloca YAP1 de nuevo al núcleo donde activa la transcripción.

TCFL5, inicialmente clonado por nosotros como CHA, es un miembro de la familia de factores de transcripción bHLH. Encontramos que el locus genético TCFL5 humano es complejo con 4 isoformas. Las 2 isoformas principales, TCFL5 y CHA, son el resultado del uso alternativo del promotor y la transcripción diferencial, en lugar de splicing alternativo. Hemos confirmado la unión  a esos 2 promotores de Notch1, Egr1 o c-Myc. Notch1 puede unirse al promotor TCFL5 e inducir la isoforma TCFL5. Por el contrario, c-Myc puede inducir la transcripción TCFL5 y CHA. Encontramos que CHA pero no TCFL5 puede unirse a c-Myc y reprimir su actividad transcripcional. También hemos definido un conjunto de genes regulados por TCFL5/CHA en líneas celulares de leucemia y hemos establecido su papel en el pronóstico y desarrollo de la leucemia linfoblástica aguda B y T y en la hematopoyesis normal.

El protozoo parásito, Trypanosoma cruzi causa la enfermedad de Chagas. Estudiamos el impacto de la variabilidad genética de T. cruzi en la inmunopatología de la enfermedad. Abordamos el papel que los subtipos de células T CD4+, o mieloides;incluyendo células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), tienen en la inmunopatogenia con especial atención a la miocarditis, tanto en modelos animales como en pacientes, dependiendo de la cepa infectante. Para hacer frente a esta enorme complejidad utilizamos enfoques multiómicos de biología del sistema que incluyen genómica, transcriptomica, metabolómica, etc. Hemos encontrado muchas alteraciones metabólicas, miRNA y ARNm en la infección por T. cruzi que sugiere una condición estresante en el corazón. Los miRNAS séricos son excelentes biomarcadores de la progresión de la enfermedad de Chagas. Además, definimos Slamf1 como un nuevo receptor T. cruzi.

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Figura 2. Expresión de TCFL5 en linfocitos B de centros germinales tras la activación de la diferenciación. Imagen de un centro germinal linfoide de ratón teñido con TCFL5 (rojo) o Bcl6, un marcador del centro germinal (verde), al activarse con SRBC.

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ApellidosNombreLaboratorioExt.*e-mailCategoría profesional
Chorro y de Villa-CeballosMª de los Angeles de2264572mdechorro(at)cbm.csic.esE.Ayudantes De Invest. De Los Oo.Publicos De Investigacion
Fresno EscuderoManuel2264565mfresno(at)cbm.csic.esCatedrático Universidad, GA
Gallego JiménezAlicia2264572agallego(at)cbm.csic.esTitulado Sup.de Actividades Técn. y Profes. GP1
García PrietoTeresa2264572teresa.garcia(at)cbm.csic.esTitulado Sup.de Actividades Técn. y Profes. GP1
Herreros CabelloAlfonso2264592Tit.Sup.Activ.Técn.y Profes. GP1
Maza MorenoMª Carmen2264572mcmaza(at)cbm.csic.esAyudante Investigación
Merino ValverdeJavier2264572javier.merino(at)cbm.csic.esContrato Doctorado Industrial
Sánchez GarcíaInés2264572Tit.Sup.Activ.Técn.y Profes. GP1
Sanz RoselloMaría Magdalena2264572/ 914978604magdalena.sanz(at)uam.esCuerpo Gral. Administrativo
Stamatakis AdrianiKostantinos2264572kstamatakis(at)cbm.csic.esTitulado Sup.de Actividades Técn. y Profes. GP1
Torregrosa Gómez-MeanaIrene María2264572Estudiante TFG
Torres GericaPatricia2264572Titulado Sup.de Actividades Técn. y Profes. GP1

Publicaciones relevantes:

  • Jimenez-Segovia A, Mota A, Rojo-Sebastian A, Barrocal B, Rynne-Vidal A, Garcia-Bermejo ML, Gomez-Bris R, Hawinkels L, Sandoval P, Garcia-Escudero R, et al. Prostaglandin F2alpha-induced Prostate Transmembrane Protein, Androgen Induced 1 mediates ovarian cancer progression increasing epithelial plasticity. Neoplasia. 2019;21(11):1073-84.
  • Jimenez-Martinez M, Stamatakis K, and Fresno M. The Dual-Specificity Phosphatase 10 (DUSP10): Its Role in Cancer, Inflammation, and Immunity. Int J Mol Sci. 2019;20(7).
  • Jimenez-Martinez M, Ostale CM, van der Burg LR, Galan-Martinez J, Hardwick JCH, Lopez-Perez R, Hawinkels L, Stamatakis K, and Fresno M. DUSP10 Is a Regulator of YAP1 Activity Promoting Cell Proliferation and Colorectal Cancer Progression. Cancers (Basel). 2019;11(11).
  • Callejas-Hernandez F, Gutierrez-Nogues A, Rastrojo A, Girones N, and Fresno M. Analysis of mRNA processing at whole transcriptome level, transcriptomic profile and genome sequence refinement of Trypanosoma cruzi. Sci Rep. 2019;9(1):17376.
  • Fresno M, and Girones N. Regulatory Lymphoid and Myeloid Cells Determine the Cardiac Immunopathogenesis of Trypanosoma cruzi Infection. Front Microbiol. 2018;9(351.
  • Callejas-Hernandez F, Rastrojo A, Poveda C, Girones N, and Fresno M. Genomic assemblies of newly sequenced Trypanosoma cruzi strains reveal new genomic expansion and greater complexity. Sci Rep. 2018;8(1):14631.
  • Callejas-Hernandez F, Girones N, and Fresno M. Genome Sequence of Trypanosoma cruzi Strain Bug2148. Genome Announc. 2018;6(3).
  • Santi-Rocca J, Fernandez-Cortes F, Chillon-Marinas C, Gonzalez-Rubio ML, Martin D, Girones N, and Fresno M. A multi-parametric analysis of Trypanosoma cruzi infection: common pathophysiologic patterns beyond extreme heterogeneity of host responses. Sci Rep. 2017;7(1):8893.
  • Rodriguez-Angulo H, Marques J, Mendoza I, Villegas M, Mijares A, Girones N, and Fresno M. Differential cytokine profiling in Chagasic patients according to their arrhythmogenic-status. BMC Infect Dis. 2017;17(1):221.
  • Carbajosa S, Gea S, Chillon-Marinas C, Poveda C, Del Carmen Maza M, Fresno M, and Girones N. Altered bone marrow lymphopoiesis and interleukin-6-dependent inhibition of thymocyte differentiation contribute to thymic atrophy during Trypanosoma cruzi infection. Oncotarget. 2017;8(11):17551-61.

Tesis doctorales:

  • POVEDA CUEVAS, CRISTINA. Influence of Trypanosoma cruzi and host genetic variability on Chagas disease immunopathology. Director: Manuel Fresno. Abril, 2017. Apto Cum Laude. 2017. Departamento de Biología Molecular. Universidad Autónoma de Madrid.
  • JIMENEZ MARTÍNEZ, MARTA. La fosfatasa DUSP10 es un gen inducido por la ciclooxigenasa 2, implicado a través de la regulación de YAP1 en el desarrollo del cáncer colorrectal. Directores: Manuel Fresno y Konstantino Stamatakis. Julio 2017. Apto Cum Laude. 2017. Departamento de Biología Molecular. Universidad Autónoma de Madrid.
  • JIMÉNEZ SEGOVIA, ALBA. Identification of PMEPA1 as a cyclooxigenase-2 induced gene and its potential implication in cancer progression. Junio, 2017. Manuel Fresno y Konstantino Stamatakis. Junio 2017. Apto Cum Laude. 2017. Departamento de Biología Molecular. Universidad Autónoma de Madrid.

Patentes:

  • Uso de una composición farmacéutica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención del daño renal agudo.
    • Número: 2015/8438 (de solicitud) y 201531328 (nº de patente)
    • Propietarios: U. Autónoma de Madrid y Fundación Jiménez Díaz
    • Inventores: Manuel Fresno Escudero; Alberto Ortiz Arduán; María Dolores Sánchez-Niño
    • Fecha de solicitud: 21/05/2018 (concesión)

Proyectos:

  • Fresno  Escudero,  Manuel.  HOMIN:  Host-microbe  interactions  in  health  and  disease. Interface with the immune system. 317057. Marie Curie Action (ITN). Comisión Europea.2013-2017.
  • Fresno Escudero, Manuel. Red de Investigación Colaborativa en Enfermedades Tropicales (RICET). RD16/0027/0006. ISCIII. 2017-2021.
  • Manuel Fresno (Coordinador). B2017/BMD-3671. INFLAMUNE-CM. NUEVOS MECANISMOS MOLECULARES Y CELULARES IMPLICADOS EN LA FISIOPATOLOGÍA INMUNE Y ENFERMEDADES INFLAMATORIAS. Organismo financiador: Comunidad de Madrid. 2018-2021. 
 

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