Señalización por óxido nítrico y lípidos bioactivos en la respuesta inmunitaria

Resumen de Investigación:

El óxido nítrico (NO) y lípidos bioactivos como los nitro-ácidos grasos (NO2-FA) o las prostaglandinas, son mediadores clave para mantener la homeostasis celular, con un papel esencial en la inflamación. Estudios recientes indican que ambos mediadores pueden desempeñar también un papel importante en la modulación de la respuesta inmune. Nuestras líneas de investigación se dedican al estudio del papel desempeñado por el NO y los nitro- y oxo- ácidos grasos modificados, en la inflamación y en la activación y diferenciación de los linfocitos T. De tal manera, actualmente estamos estudiando las acciones ejercidas por el NO, los ácidos grasos nitro y los prostanoides en la activación de los linfocitos T humanos, analizando su participación en la regulación de la expresión génica y la activación de los factores de transcripción desencadenados tras la activación del receptor de linfocitos T. También estamos interesados en el análisis de otros parámetros de activación, como la quimiotaxis, la adhesión intercelular y la organización de los receptores de adhesión y señalización en la sinapsis inmune. El análisis de las acciones ejercidas por estos agentes en la diferenciación de los linfocitos T humanos, nos permitirá determinar su papel en la selección de la respuesta inmune.

El NO es un mensajero clave en la patogénesis de la inflamación. En el sistema inmunitario, el NO ha sido considerado una molécula citotóxica asociada principalmente con la respuesta de las células fagocíticas frente a los patógenos como parte de la primera línea defensiva frente a la infección. Sin embargo, el NO también regula la respuesta inmune adaptativa. Mediante la interacción con moléculas de señalización, el NO controla la diferenciación y función de los linfocitos T, considerándose en la actualidad una potencial diana terapéutica. En los últimos años nuestras investigaciones se han centrado en el estudio de la regulación que el NO ejerce sobre la función de los linfocitos T, más concretamente en los procesos de S-nitrosilación de proteínas y nitro-alquilación de ácidos grasos durante la formación de NO2-FA como importantes modificaciones pos-traduccionales por las cuales el NO puede regular la señalización celular durante la inmunidad mediada por los linfocitos T.

Las modificaciones oxidativas de los ácidos grasos dan como resultado la producción de lípidos bioactivos, con una gran variedad de acciones en procesos fisiopatológicos. Entre estos compuestos se incluyen las prostaglandinas y los NO2-FA, importantes moléculas de señalización, que pueden modular el proceso inflamatorio y la respuesta inmune.

Nuestras investigaciones están dirigidas al estudio de los mecanismos moleculares involucrados en las acciones de ácidos grasos electrofílicos como las prostaglandinas ciclopentenonas y los NO2FA, como moduladores de la inflamación y la respuesta inmune adaptativa. Para ello, analizamos su influencia en diversos parámetros funcionales de los linfocitos T, estudiando sus efectos sobre la activación transcripcional y la expresión génica y sobre la activación y diferenciación celular. Sus efectos anti-inflamatorios e inmunomoduladores tienen lugar principalmente a través de su capacidad para modificar covalentemente proteínas reguladoras de la trascripción génica, así como diferentes enzimas y receptores, modificando su función y alterando los patrones de expresión génica. El estudio de las bases moleculares y celulares de las acciones de estos ácidos grasos electrofílicos en el proceso inflamatorio y en la respuesta inmunitaria, permite determinar el posible potencial terapéutico de estos compuestos.

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Figura 1. Endothelial Nitric Oxide Synthase controls the coalescence of Protein Kinase C-θ (PKC-θ) at the central Supramolecular Activation Cluster (c-SMAC) of the T Cell Immune Synapse (IS). The cellular localization of PKC-θ (red) and endogenous eNOS or overexpressed eNOS-green fluorescent protein (eNOS-GFP) at the IS of a superantigen-specific T cell-APC conjugate is shown.

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Figura 2. Model of CyPG and NO2FA actions on T cell activation. Upon signaling through the T cell receptor (TCR), different signaling pathways are activated, that ultimately promote the activation of various transcription factors, including NF-κB, AP-1 and NFAT. Activation of these factors is central for the transcription of essential genes in the immune and inflammatory response, such as IL-2, TNF-α and IFN-γ, among others. Electrophilic fatty acids such as Cyclopentenones (CyPGs) and Nitro fatty acids (NO2FA) interfere on different steps in T cell activation process, resulting in changes on gene expression in activated T lymphocytes as well as in T cell migration, which accounts for their anti-inflammatory and immunoregulatory properties.

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Apellidos Nombre Laboratorio Ext.* e-mail Categoría profesional
Bago Plaza Ángel 126 4542 angel.bago(at)cbm.csic.es Titulado Sup. Actividades Tecn. y Prof.GP1
Cayuela Zorita Laura 126 4549 Técnico Superior de Actividades Técnicas y Profes.GP3
Fernández Barroso Elena 126 4549 Estudiante TFG
Iñiguez Peña Miguel Ángel 126/114.5 4508/4549 mainiguez(at)cbm.csic.es Profesor Titular Universidad, GA
Renshaw Calderón Ana 126 4549 arenshaw(at)cbm.csic.es Ayudante Investigación
Serrador Peiró Juan Manuel 126/114.6 4547 jmserrador(at)cbm.csic.es E.Científicos Titulares de Organismos Públicos de Investigación

Publicaciones relevantes:

  • Almudena García-Ortiz and Juan M. Serrador. (2018) Nitric oxide signalling in T cell-mediated immunity. Trends Mol. Med. 24:412-427
  • Almudena García-Ortiz, Sales Ibiza, Noa Martín-Cofreces, Angel Ortega, Alicia Izquierdo-Alvarez, Antonio Trullo, Victor M. Victor, Enrique Calvo, Antonio Martínez-Ruiz, Jesús Vázquez, Francisco Sánchez-Madrid and Juan M. Serrador. (2017) S-nitrosylation of b-actin on Cys374 regulates PKC-q localization and activation at the immune synapse. PLOS Biology 15: e2000653
  • Antonio Martínez-Ruiz, Ines M. Araujo, Alicia Izquierdo-Alvarez, Pablo Hernansanz-Agustín, Santiago Lamas, and Juan M. Serrador. (2013). Specificity in S-nitrosylation: A short-range mechanism for NO signaling? Antioxid. Redox. Sign. 19: 1220-1235.
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