CENTRO DE BIOLOGÍA MOLECULAR SEVERO OCHOACaptura de pantalla 2022 09 14 a las 10.27.10    

Función de los lípidos en la fisiología y patología neuronal

Resumen de Investigación:

Nuestro laboratorio está interesado en comprender el papel que los lípidos juegan en la fisiología y patología neuronal. Además de su función estructural en las membranas, de las que son componentes mayoritarios, los lípidos participan en la señalización celular y modulan la función de muchas proteínas entre ellas las sinápticas. La dinámica de membranas es la base para la transmisión de información. El hecho de que la mayoría de las lipidosis provocan defectos cognitivos y retardo mental es también un reflejo de la importancia de los lípidos en la plasticidad sináptica. Centramos nuestros estudios en los esfingolípidos y el colesterol que son especialmente abundantes en neuronas. Utilizamos como modelos experimentales ratones en los que enzimas que participan en el metabolismo de estos lípidos, o sus proteínas transportadoras, están alteradas genéticamente. Estos ratones mimetizan enfermedades incurables de depósito lisosomal como Niemann pick tipos A y C que provocan neurodegeneración, problemas cognitivos y psiquiátricos. Las alteraciones lipídicas que hemos encontrado en estos ratones son parecidas a las que se encuentran en cerebros envejecidos y pueden contribuir al declive cognitivo que acompaña a la edad. Además de en la plasticidad sináptica, la investigación del grupo ha revelado el papel de la esfingomielina o el colesterol en procesos como la autofagia, la homeostasis del calcio o el establecimiento de la polaridad en neuronas y en la activación de la microglía o la diferenciación de oligodendrocitos. Ensayamos terapias farmacológicas y genéticas para prevenir/revertir las alteraciones encontradas. Recientemente estamos implementando la generación de células madre pluripotenciales inducidas de pacientes de lipidosis y organoides cerebrales para estudiar el metabolismo lipídico en el contexto humano. El carácter traslacional de nuestra investigación permite la generación de patentes, la colaboración con empresas farmacéuticas, el contacto con asociaciones de pacientes y la participación en ensayos clínicos. Esperamos con todo ello contribuir a entender y tratar enfermedades neurológicas de la infancia como las Niemann Pick y también neurodegenerativas asociadas a la edad como la enfermedad de Alzheimer.

Image

Figura 1: Alteraciones en neuronas y glía en la enfermedad de Niemann Pick tipo C. Imágenes de inmunofluorescencia en neuronas en cultivo y cerebro de ratones silvestres (WT) o mutantes para la proteína transportadora de colesterol Npc1 (Npc1), que mimetizan la enfermedad de Niemann Pick tipo C. Panel superior: inmunotinción total y de superficie del receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5) en neuronas hipocampales en cultivo mostrando el aumento de los niveles intracelulares de este receptor en Npc1 comparado con WT. Panel inferior: immunotinción de microglia (iba1), astrocitos (GFAP) y núcleos (DAPI) mostrando la microgliosis y astrocitosis que ocurre en el hipocampo de ratones Npc1 comparados con los WT.

Image


* Para llamadas desde el exterior a la extension xxxx se debe marcar: 34 91196xxxx
ApellidosNombreLaboratorioExt.*e-mailCategoría profesional
Enríquez ZarralangaVioleta2024597venriquez(at)cbm.csic.esM3 Predoc.formación
Gaudioso GuiradoÁngel2024597angel.gaudioso(at)cbm.csic.esInvestigador
Guerrero ValeroMarta2024535mguerrero(at)cbm.csic.esTitulado Sup. Actividades Tecn. y Prof.GP1
Ledesma MuñozMaría Dolores2024535dledesma(at)cbm.csic.esE. Investigadores Científicos de Organismos Públicos
Melgarejo de la PeñaElena2024597/4535emelgarejo(at)cbm.csic.esTitulado Sup. Actividades Tecn. y Prof.GP1
Naya ForcanoSara2024597snaya(at)cbm.csic.esInvestigador Indef. GP1
Villa MaríaAna2024535Estudiante TFG

Publicaciones relevantes:

  • A. Gaudioso, T.P. Silva TP, M.D. Ledesma. Models to study basic and applied aspects of lysosomal storage disorders. Adv Drug Deliv Rev (2022) 190:114532.

  • A.Bartoll, A. Toledano-Zaragoza, J. Casas, M. Guzmán, E.H. Schuchman, M.D. Ledesma MD. Inhibition of fatty acid amide hydrolase prevents pathology in neurovisceral acid sphingomyelinase deficiency by rescuing defective endocannabinoid signaling. EMBO Mol Med. (2020) 12: e11776.

  • A. Toledano-Zaragoza, M.D. Ledesma. Addressing neurodegeneration in lysosomal storage disorders: Advances in Niemann Pick diseases. Neuropharmacology. (2020) 171: 107851.

  • D.N. Mitroi, G. Pereyra-Gómez, B. Soto-Huelin, F. Senovilla, T. Kobayashi, J.A. Esteban, M.D. Ledesma. NPC1 enables cholesterol mobilization during long-term potentiation that can be restored in Niemann-Pick disease type C by CYP46A1 activation. EMBO Rep. (2019) e48143.

  • L.Samaranch, A. Pérez-Cañamás, B. Soto-Huelin, V. Sudhakar, J. Jourado-Arjona, P. Hadaczek, J. Ávila, J.R. Bringas, J. Casas, H. Chen, X.He, E.H. Schuchman, S.H. Cheng, J. Forsayeth, K.S. Bankiewicz, M.D. Ledesma. Adeno-associated viral vector serotype 9-based gene therapy for Niemann Pick disease type A. Science Transl Med. (2019) 11 (506).

  • Gabandé-Rodríguez E, Pérez-Cañamás A, Soto-Huelin B, Mitroi DN, Sánchez-Redondo S, Martínez-Sáez E, Venero C, Peinado H, Ledesma MD.Lipid-induced lysosomal damage after demyelination corrupts microglia protective function in lysosomal storage disorders. EMBO J. (2019) 38 (2): 1-22.

  • A.Pérez-Cañamás, S. Benvegnù, C.B. Rueda, A. Rábano, J. Satrústegui, M.D. Ledesma.Sphingomyelin-induced inhibition of the plasma membrane calcium ATPase causes neurodegeneration in type A Niemann-Pick disease. Mol Psychiatry. (2017) 22: 711-723.

  • A. Pérez-Cañamás, S. Sarroca, C. Melero-Jerez, D. Porquet, J. Sansa, S. Knafo, J.A. Esteban, C. Sanfeliu, M.D. Ledesma. Neurobiol Aging. (2016) 48:1-12.

  • A. Franco-Villanueva, E. Fernández-López, E. Gabandé-Rodríguez, I. Bañón-Rodríguez, J.A. Esteban, I.M. Antón, M.D. Ledesma. WIP modulates dendritic spine actin cytoskeleton by transcriptional control of lipid metabolic enzymes. (2014) Hum. Mol. Genet. 15:4383-4395.

  • E. Gabandé-Rodriguez, P. Boya, V. Labrador, C.G. Dotti, M.D. Ledesma. High sphingomyelin levels induce lysosomal damage and autophagy dysfunction in Niemann Pick disease type A. (2014) Cell Death & Diff. 21:864-875.

  • A.I. Arroyo, P.G. Camoletto, L. Morando, M. Sassoe-Pognetto, M. Giustetto, P.P. Van Veldhoven, E.H. Schuchman, M.D. Ledesma “Pharmacological reversion of sphingomyelin-induced dendritic spine anomalies in a mouse model for Niemann Pick disease type A”. (2014) EMBO Mol Med 6(3):398-413.

  • M.D. Ledesma, M.G. Martin, C.G. Dotti. Lipid changes in the aged brain: effect on synaptic function and neuronal survival. (2012) Prog. Lipid Res. 51: 23-35.

Tesis doctorales:

  • Beatriz Soto Huelin. “Aproximaciones terapéuticas para tratar la patología cerebral en la enfermedad de Niemann Pick tipo A”, Octubre 2022. Universidad Autónoma Madrid. Sobresaliente Cum laude. Directora: María Dolores Ledesma.

  • Ana Toledano Zaragoza. “Alteraciones de mGluR5 y el sistema endocannabinoide en la patología psiquiátrica de Niemann Pick tipo C”, Diciembre 2022, Universidad Autónoma Madrid. Sobresaliente Cum laude. Directora: María Dolores Ledesma.

  • Adrián Bartoll Andrés. “El sistema endocannabinoide en la patología y terapia de la enfermedad de Niemann Pick tipo A”, Mayo 2019, Universidad Autónoma Madrid. Sobresaliente Cum laude. Directora: María Dolores Ledesma.

  • Azucena Pérez Cañamás. “Alteraciones de la homeostasis de calcio y esters oxidativo en neuronas deficientes en la esfingomielinasa ácida. Implicaciones en la enfermedad de Niemann Pick tipo A”, Junio 2015, Universidad Autónoma Madrid. Sobresaliente Cum laude. Directora: María Dolores Ledesma.

  • Cristian Galván. “Relevancia de los rafts en la polaridad neuronal e implicancias de sus alteraciones en la enfermedad de Niemann Pick tipo A”, Agosto 2014 , Universidad Católica de Córdoba, Argentina. Sobresaliente Cum laude. Directores: María Dolores Ledesma, Dante Beltramo.

  • Enrique Gabandé Rodríguez. “Alteraciones de la autofagia mediadas por la acumulación de esfingomielina en la enfermedad de Niemann Pick tipo A”, Julio 2014, Universidad Autónoma Madrid. Sobresaliente Cum laude. Directores: María Dolores Ledesma, Carlos Dotti.

  • Ana Isabel Arroyo Tejedor. “Caracterización y rescate de las anomalías en espinas dendríticas en un modelo murino para la enfermedad de Niemann Pick tipo A”, Octubre 2014, Universidad Autónoma Madrid. Sobresaliente Cum laude. Directora: María Dolores Ledesma.

  • Estefanía Fernández López. “Influencia de WIP en el citoesqueleto de actina y la composición lipídica de las espinas dendríticas”, Junio 2013, Universidad Autónoma Madrid. Sobresaliente Cum laude. Directores: María Dolores Ledesma, Inés Antón.

Patentes y modelos de utilidad:

  • Compositions and methods for diagnosing, treating and preventing lysosomal storage diseases. Inventores: M.D. Ledesma, A. Gaudioso, E.H. Schuchman. U.S. Patent Application No. 63/369,721. Filing date: July 28, 2022.

  • Use of Efavirenz for the treatment of Lipid Storage Diseases. Inventores: D.N. Mitroi, M.D. Ledesma. Oficina española de patentes No: P201830486, Mayo 2018.

  • Compositions and methods for activating signaling through the CB1 cannabinoid receptor for treating and preventing diseases and disorders characterized by abnormal celular accumulation of sphingolipids such as sphingomyelin. Inventores: M.D. Ledesma, A. Bartoll, E.H.Schuchman. US patent office Application number: 62638837, Marzo 2018.

  • Method for the treatment of Niemann Pick disease type A and related neurological disorders through the activation of neutral sphingomyelinase. Inventores: A.I. Arroyo, P.G. Camoletto, M.D. Ledesma. Oficina española de patentes No. P201131297, Julio 2011

  • Methods and compositions for treatment of Alzheimer’s disease by enhancing plasmin or plasmin-like activity”. Inventores: M.D.Ledesma, C.G.Dotti. No. 09/502,448/ 2000, Julio 2000.

¡Atención! Este sitio usa cookies y tecnologías similares.

Si no cambia la configuración de su navegador, usted acepta su uso. Saber más

Acepto

POLÍTICA DE COOKIES

¿Qué son las cookies?

Una cookie es un fichero que se descarga en su ordenador al acceder a determinadas páginas web. Las cookies permiten a una página web, entre otras cosas, almacenar y recuperar información sobre los hábitos de navegación de un usuario o de su equipo y, dependiendo de la información que contengan y de la forma en que utilice su equipo, pueden utilizarse para reconocer al usuario.

Tipos de cookies

A continuación, se realiza una clasificación de las cookies en función de una serie de categorías. No obstante es necesario tener en cuenta que una misma cookie puede estar incluida en más de una categoría.

  1. Tipos de cookies según la entidad que las gestione

    Según quien sea la entidad que gestione el equipo o dominio desde donde se envían las cookies y trate los datos que se obtengan, podemos distinguir:

    • Cookies propias: son aquéllas que se envían al equipo terminal del usuario desde un equipo o dominio gestionado por el propio editor y desde el que se presta el servicio solicitado por el usuario.
    • Cookies de terceros: son aquéllas que se envían al equipo terminal del usuario desde un equipo o dominio que no es gestionado por el editor, sino por otra entidad que trata los datos obtenidos través de las cookies. En el caso de que las cookies sean instaladas desde un equipo o dominio gestionado por el propio editor pero la información que se recoja mediante éstas sea gestionada por un tercero, no pueden ser consideradas como cookies propias.

  2. Tipos de cookies según el plazo de tiempo que permanecen activadas

    Según el plazo de tiempo que permanecen activadas en el equipo terminal podemos distinguir:

    • Cookies de sesión: son un tipo de cookies diseñadas para recabar y almacenar datos mientras el usuario accede a una página web. Se suelen emplear para almacenar información que solo interesa conservar para la prestación del servicio solicitado por el usuario en una sola ocasión (p.e. una lista de productos adquiridos).
    • Cookies persistentes: son un tipo de cookies en el que los datos siguen almacenados en el terminal y pueden ser accedidos y tratados durante un periodo definido por el responsable de la cookie, y que puede ir de unos minutos a varios años.

  3. Tipos de cookies según su finalidad

    Según la finalidad para la que se traten los datos obtenidos a través de las cookies, podemos distinguir entre:

    • Cookies técnicas: son aquéllas que permiten al usuario la navegación a través de una página web, plataforma o aplicación y la utilización de las diferentes opciones o servicios que en ella existan como, por ejemplo, controlar el tráfico y la comunicación de datos, identificar la sesión, acceder a partes de acceso restringido, recordar los elementos que integran un pedido, realizar el proceso de compra de un pedido, realizar la solicitud de inscripción o participación en un evento, utilizar elementos de seguridad durante la navegación, almacenar contenidos para la difusión de videos o sonido o compartir contenidos a través de redes sociales.
    • Cookies de personalización: son aquéllas que permiten al usuario acceder al servicio con algunas características de carácter general predefinidas en función de una serie de criterios en el terminal del usuario como por ejemplo serian el idioma, el tipo de navegador a través del cual accede al servicio, la configuración regional desde donde accede al servicio, etc.
    • Cookies de análisis: son aquéllas que permiten al responsable de las mismas, el seguimiento y análisis del comportamiento de los usuarios de los sitios web a los que están vinculadas. La información recogida mediante este tipo de cookies se utiliza en la medición de la actividad de los sitios web, aplicación o  lataforma y para la elaboración de perfiles de navegación de los usuarios de dichos sitios, aplicaciones y plataformas, con el fin de introducir mejoras en función del análisis de los datos de uso que hacen los usuarios del servicio.

Cookies utilizadas en nuestra web

La página web del CBMSO utiliza Google Analytics. Google Analytics es una herramienta sencilla y fácil de usar que ayuda a los propietarios de sitios web a medir cómo interactúan los usuarios con el contenido del sitio. Puede consultar más información sobre las cookies utilizadas por Google Analitycs en este enlace.

Aceptación de la Política de cookies

El Centro de Biología Molecular Severo Ochoa asume que usted acepta el uso de cookies si continua navegando al considerar que se trata de una acción consciente y positiva de la que se infiere el consentimiento del usuario. En tal sentido se le informa previamente de que tal conducta será interpretada en el sentido de que acepta la instalación y utilización de las cookies.

Ante esta información es posible llevar a cabo las siguientes acciones:

  • Aceptar cookies: si el usuario pulsa el botón de aceptación, no se volverá a visualizar este aviso al acceder a cualquier página del portal.
  • Revisar la política de cookies: el usuario podrá acceder a la presente página en la que se detalla el uso de cookies, así como enlaces para modificar la configuración del navegador.

Cómo modificar la configuración de las cookies

Usted puede restringir, bloquear o borrar las cookies de cualquier página web, utilizando su navegador. En cada navegador la operación es diferente, aquí le mostramos enlaces sobre este particular de los navegadores más utilizados:

fondosocialeuropeo-300px.png
Ministerio-de-Ciencia-e-Innovacin-600px.png
Comunidad-de-Madrid-600Bpx.png
agenda20-30-600px.png
fundacion-areces600px0710.png
LOGO_ERC.jpg
hrexcellence.jpg
worldwidecancerresearch-600px0710.png
aecc-600tpx.png
bbva-fund-400.png
Niemann-Pick-400px.png
wilderfund-400px.png
AliciaKoplowitz-400px.png
la-caixa-fund-600px.png
inocente-inocente-600px.png
cure-alzheimers-fund-600px.png
citrin-foundation.png
tatiana-fund02-600bpx1.png
campus-excelencia-600x400px.png
fundacion-uno-entre-cien-mil-v02.png