Medicina traslacional en errores innatos del metabolismo y otras enfermedades genéticas raras
Resumen de Investigación:
Nuestro grupo se centra en la investigación de los errores congénitos del metabolismo desde hace 30 años. Los errores congénitos del metabolismo (IEM) son uno de los principales grupos de enfermedades genéticas raras (1 de cada 800 recién nacidos tiene uno). Los objetivos están alineados con los objetivos internacionales, enfocados a mejorar la identificación de causas genéticas/genómicas de enfermedades raras y el desarrollo de terapias avanzadas para estas enfermedades huérfanas. La secuenciación genómica de alto rendimiento ha acelerado drásticamente el descubrimiento de genes en el área de los IEM, transformando la Medicina Metabólica. Sin embargo, más de la mitad de los pacientes permanecen sin diagnosticar ya que los estudios generalmente se limitan a analizar las secuencias codificantes o, si se realiza la secuenciación del genoma completo (WGS), no llegan a un diagnóstico concluyente ya que muchas de las variantes detectadas tienen un significado clínico incierto. Nuestro objetivo está dirigido a aumentar la tasa de diagnóstico de IEM mediante el uso de una plataforma multiómica de datos genómicos, transcriptómicos y epigenómicos para detectar variantes intrónicas, no codificantes o epimutaciones y comprender de manera integral sus consecuencias funcionales. Además, a través de la secuenciación de lectura larga sin amplificación, proponemos abordar las ineficiencias de las tecnologías actuales cuando se enfrentan a detectar elementos repetitivos largos (LINE), alteraciones en el número de copias, variaciones estructurales o defectos epigenéticos en DNA o RNA todo lo cual impide la detección de un gran número de variantes en el entorno clínico. Esta plataforma multiómica se combinará con una plataforma de genómica funcional para descifrar el impacto clínico de los defectos de splicing, las variantes no codificantes y las variaciones estructurales, utilizando modelos celulares ex vivo, edición CRISP/cas9 para generar modelos celulares y células diferenciadas a partir de iPSC para examinar genes con expresiones específicas de tejido. Nuestro segundo objetivo es promover la investigación en estrategias terapéuticas avanzadas para estas enfermedades huérfanas (PMM2-CDG, aciduria metilmalónica o hiperglucinemia, entre otras) basadas en compuestos químicos pequeños (es decir, chaperonas farmacológicas, reguladores de la proteostasis), reutilización de fármacos, terapias de mRNA o proteínas. Para ello, planeamos utilizar células diferenciadas de iPSC, generadas a partir de fibroblastos derivados de pacientes. Estamos trabajando en la generación de células similares a hepatocitos, células similares a Purkinje o células similares a astrocitos como plataforma preclínica para probar la eficiencia y eficacia de potenciales fármacos y para la detección de nuevos agentes terapéuticos. Estos modelos celulares también se utilizan para estudiar la fisiopatología de las enfermedades utilizando datos multiómicos obtenidos de los modelos celulares y animales (trancriptómica, metabolómica, proteómica o genómica) que nos permiten generar modelos mediante biología de sistemas y redes neuronales artificiales. Este trabajo fomentará y acelerará colaboraciones internacionales destinadas a mejorar la utilidad clínica de los descubrimientos genéticos y las estrategias terapéuticas en enfermedades raras. El impacto traslacional de este grupo es muy notable ya que la identificación y caracterización de las bases genéticas/genómicas de las enfermedades están en la vanguardia de la Medicina Personalizada de Precisión.
Proyecto Financiado por el ISCIII (PI22/00699) y proyectos ACCI CIBERER
| Apellidos | Nombre | Laboratorio | Ext.* | Categoría profesional | |
|---|---|---|---|---|---|
| Arribas Carreiro | Laura | 220 | 4596/7830 | laura.arribas(at)cbm.csic.es | Titulado Sup. Actividades Tecn. y Profes. GP1 |
| Gallego Martínez | Diana | 220 | 4596/7830 | Titulado Sup.de Actividades Técn. y Profes. GP1 | |
| Gámez Abascal | Alejandra | 220 | 4596/7830 | agamez(at)cbm.csic.es | Profesor Contratado Universidad, GA |
| Leal Pérez | Mª Fátima | 220 | 4566/7830 | fleal(at)cbm.csic.es | Contratado CIBER |
| Navarrete López de Soria | Rosa María | 220 | 4566/7830 | rnavarrete(at)cbm.csic.es | Contratado CIBER |
| Pérez González | Belén | 220 | 4566/7830 | bperez(at)cbm.csic.es | Profesor Titular Universidad, GA |
| Rodríguez Pombo | Pilar | 220 | 4628 | mprodriguez(at)cbm.csic.es | Profesor Titular Universidad, GA |
| Soriano | Alejandro | 220 | 4560/7830 | ||
| Vilas Lagoa | Alicia | 220 | 4560/7830 | alicia.vilas(at)cbm.csic.es | Titulado Sup.de Actividades Técn. y Profes. GP1 |
Publicaciones relevantes:
- Alejandro Soriano-Sexto, Diana Gallego, Fátima Leal , Natalia Castejón-Fernández , Rosa Navarrete, Patricia Alcaide, María L. Couce, Elena Martín-Hernández, Pilar Quijada-Fraile, Luis Peña-Quintana, Raquel Yahyaoui, Patricia Correcher, Magdalena Ugarte, Pilar Rodríguez-Pombo, Belén Pérez. Identification of Clinical Variants beyond the Exome in Inborn Errors of Metabolism. Int. J. Mol. Sci – 2022
- Cristina Segovia-Falquina, Alicia Vilas, Fátima Leal, Francisco Del Caño-Ochoa, Edwin P Kirk, Magdalena Ugarte, Santiago Ramón-Maiques, Alejandra Gámez, Belén Pérez. A functional platform for the selection of pathogenic variants of PMM2 amenable to rescue via the use of pharmacological chaperones: Hum Mutat 2022 Oct;43(10):1430-1442.
- Briso-Montiano A, Del Caño-Ochoa F, Vilas A, Velázquez-Campoy A, Rubio V*, Pérez B*, Ramón-Maiques S* (* all are corresponding authors). Insight on molecular pathogenesis and pharmacochaperoning potential in phosphomannomutase 2 deficiency, provided by novel human phosphomannomutase 2 structures. J Inherit Metab Dis 2022: 45(2):318-333.
- Arribas-Carreira L, Dallabona C, Swanson MA, Farris J, Østergaard E, Tsiakas K, Hempel M, Aquaviva-Bourdain C, Koutsoukos S, Stence NV, Magistrati M, Spector EB, Kronquist K, Christensen M, Karstensen HG, Feichtinger RG, Achleitner MT, Lawrence Merritt J, Pérez B, Ugarte M, Grünewald S, Riela AR, Julve N, Arnoux JB, Haldar K, Donnini C, Santer R, Lund AM, Mayr JA, Rodríguez-Pombo P, Van Hove JLK Pathogenic variants in GCSH encoding the moonlighting H-protein cause combined Nonketotic Hyperglycinemia and Lipoate Deficiency.. Hum Mol Genet – 2022.
- Cristina Segovia-Falquina, Alicia Vilas, Fátima Leal, Francisco Del Caño-Ochoa, Edwin P Kirk, Magdalena Ugarte, Santiago Ramón-Maiques, Alejandra Gámez, Belén Pérez. A functional platform for the selection of pathogenic variants of PMM2 amenable to rescue via the use of pharmacological chaperones. Hum Mutat 2022 Oct;43(10):1430-1442.
- Briso-Montiano A, A Vilas, E Richard, P Ruiz-Sala, E Morato, LR Desviat, M Ugarte, P Rodríguez-Pombo, B Pérez.Hepatocyte-like cells differentiated from methylmalonic aciduria cblB type induced pluripotent stem cells: A platform for the evaluation of pharmacochaperoning. Biochim Biophys Acta Mol Base Dis 2022 Sep 1;1868(9):166433.
- A Vilas, P Yuste-Checa, D Gallego, LR Desviat, M Ugarte, C Pérez-Cerda, A Gámez and B Pérez. Proteostasis regulators as potential rescuers of PMM2 activity. Biochim Biophys Acta Mol Basis 2020 Jul 1;1866(7):165777. doi: 10.1016/j.bbadis.2020.165777.
- Pathogenic variants of DNAJC12 and evaluation of the encoded co-chaperone as a genetic modifier of hyperphenylalaninemia. Gallego Diana, Leal Fátima, Gámez Alejandra, Castro Margarita, Navarrete Rosa, Sánchez-Lijarcio Obdulia, Vitoria Isidro, Bueno-Delgado Marí, Belanger-Quintana Amaya, Morais Ana, Pedrón-Giner Consuelo, García Inmaculada, Campistol Jaum, Artuch Rafael, Alcaide Carlo, Cornejo Verónica, Gil David, Yahyaoui Raquel, Desviat Lourdes R., Ugarte Magdalena, Martínez Aurora, Pérez Belén. Human Mutation 2020 Jul;41(7):1329-1338. doi: 10.1002/humu.24026.
- Celia Medrano, Ana Vega, Rosa Navarrete, M. Jesús Ecay, Rocío Calvo, Samuel Ignacio Pascual, Mónica Ruiz-Pons, LauraToledo, Inmaculada García-Jiménez, Ignacio Arroyo, Andrea Campo, M. Luz Couce, M. Rosario Domingo-Jiménez, M. Teresa García-Silva, Luis González-Gutiérrez-Solana, Loreto Hierro, Elena Martín-Hernández, Mercedes Martínez-Pardo, Susana Roldán, Miguel Tomás, Jose C. Cabrera, Francisco Mártinez-Bugallo, Lucía Martín-Viota, Isidro Vitoria-Miñana, Dirk J. Lefeber, M. Luisa Girós, Mercedes Serrano Gimare, Magdalena Ugarte, Belén Pérez* and Celia Pérez-Cerdá* (shared authorship). Clinical and molecular diagnosis of non-phosphomannomutase 2 N-linked congenital disorders of glycosylation in Spain. Clin Genet 2019 May; 95(5): 615-626.
