Jueves, 14 de Diciembre de 2017
Biología Celular e Inmunología
Regulación y función de mediadores proinflamatorios y su implicación en enfermedades de etiología inflamatoria e inmune

 

 

 

 Grupo-400

 


 

 

Manuel Fresno

 ACompoGrupo

AListado

 

 

 

 

Resumen de Investigación:

La inflamación está detrás de muchas de las enfermedades más prevalentes como enfermedades cardiovasculares, obesidad y cáncer. Nuestro grupo ha estudiado los mecanismos moleculares de la inflamación y la inducción y actividad de mediadores inflamatorios. Hemos demostrado la inducción de Cox-2 en linfocitos T tras su activación, y su importante papel en su función. Asimismo, demostramos el importante papel de NFAT/Cox-2 en células endoteliales y de carcinoma de colon. Asimismo demostramos que la actividad de c-rel se modula por fosforilación, del mismo modo que NFAT, por una ruta de señalización que implica a NIK, Cot y PKCz.

A010m.fresno.image01.300px
Atheroma formation is increased in mice  with a selective Cox-2 deficiency .  Irradiated ApoE-/- mice were reconstituted with Bone Marrow from Wild type (WT) or Cox-2 -/-  mice. 12 weeks after being on a high-fat-diet, arteries were analyzed.

Existen similitudes entre el reconocimiento de patógenos por TLR, la respuesta inmune a la infección y la inflamación crónica. Nuestro trabajo actual está basado en el análisis de  la ruta TLR/NIK/c-rel-NFAT/Cox-2/prostaglandinas (PGs) en nuevas funciones del sistema inmune y en enfermedades inflamatorias como aterosclerosis, obesidad, cáncer y EICH. Utilizamos un enfoque multidisciplinar (Biología Celular y Molecular, Inmunología y técnicas integradas de imagen) y modelos animales de enfermedad. Estamos analizando la regulación y función de TLR/NIK/c-rel-NFAT/Cox-2/PGs en varios tejidos y tipos celulares así como identificando las interacciones celulares, así como has rutas de señalización producidas por PGs, por quimioquinas y citoquinas y su influencia mutua en los diferentes modelos animales.

Hemos empezado a descifrar las conexiones entre los TLRs y las rutas de señalización que activan c-rel y NFAT. Estos dos factores a través del control de mediadores inflamatorios, como Cox-2 aumentan las respuestas inflamatorias. Además, PGs inducen la migración de células inmunes y afectan al sistema cardiovascular, la adipogénesis y del cáncer. También hemos encontrado que TLR2/NFAT controlan la expresión de genes adipogénicos y reprimen los anti-adipogénicos.  

A010m.fresno.image02.300px

Arginase I and CD68 expression in BALB/c mice heart tissue during acute T. cruzi infection. Tissue sections obtained from hearts of infected BALB/c mice analysed by immunofluorescence confocal microscopy. Boxed regions are shown at two-fold magnification of original (x400) in insets.

 

Por otra parte, Trypanosoma cruzi, causante de la Enfermedad de Chagas, es un protozzo muy complejo. Se han definido diferentes linajes genéticos pero no se conoce su importancia en la salud ni tampoco su biología comparada. Además, la causa subyacente a la patogénesis de esta enfermedad (autoinmunidad frente a la inflamación inducida por el parásito) es muy controvertido. En el pasado hemos contribuido la respuesta inmune protectiva del NO y recientemente su papel dual protector inductor a través de las células mieloides supresoras (MDSC), así como otros mecanismos inmunopatogénicos. Nuestro interés actual es continuar con la caracterización de los mecanismos patogénicos subyacentes a la infección por T. cruzi (y por extensión a otras infecciones relacionadas), especialmente la contribución de las células Th17, Treg o MDSC y la autoinmunidad, así como las diferencias patogénicas entre las distintos linajes genéticos de Trypanosoma cruzi. También estudiamos cómo el parásito entra, infecta, escapa a la destrucción y se replica en células mieloides. Todo ello con el objetivo final de comprender mejor y prevenir la Enfermedad de Chagas.


 

Publicaciones:

  • Aquilino, C., Gonzalez Rubio, M.L., Seco, E.M., Escudero, L., Corvo, L., Soto, M., Fresno, M., Malpartida, F., and Bonay, P. (2012). Differential trypanocidal activity of novel macrolide antibiotics; correlation to genetic lineage. PLoS One 7, e40901.
  • Calderon, J., Maganto-Garcia, E., Punzon, C., Carrion, J., Terhorst, C., and Fresno, M. (2012). The Receptor Slamf1 on the Surface of Myeloid Lineage Cells Controls Susceptibility to Infection by Trypanosoma cruzi. PLoS Pathog. 8, e1002799.
  • Calvo-Alvarez, E., Guerrero, N.A., Alvarez-Velilla, R., Prada, C.F., Requena, J.M., Punzon, C., Llamas, M.A., Arevalo, F.J., Rivas, L., Fresno, M., Perez-Pertejo, Y., Balana-Fouce, R., and Reguera, R.M. (2012). Appraisal of a Leishmania major strain stably expressing mCherry fluorescent protein for both in vitro and in vivo studies of potential drugs and vaccine against cutaneous leishmaniasis. PLoS Negl. Trop. Dis. 6, e1927.
  • De La Fuente, H., Perez-Gala, S., Bonay, P., Cruz-Adalia, A., Cibrian, D., Sanchez-Cuellar, S., Dauden, E., Fresno, M., Garcia-Diez, A., and Sanchez-Madrid, F. (2012). Psoriasis in humans is associated with down-regulation of galectins in dendritic cells. J. Pathol. 228, 193-203.
  • Diaz-Munoz, M.D., Osma-Garcia, I.C., Fresno, M., and Iniguez, M.A. (2012). Involvement of PGE2 and the cAMP signalling pathway in the up-regulation of COX-2 and mPGES-1 expression in LPS-activated macrophages. Biochem. J. 443, 451-461.

 

Otras actividades:


Socio Honorario Sociedad Cubana de Inmunología. Mayo, 2012.


 

Patentes:

Sánchez López, José Mª, Martínez Insua, Marta, Romero Millán, Francisco, FERNÁNDEZ-MEDARDE, Antonio, FERNÁNDEZ CHIMENO, Rosa Isabel, FRESNO ESCUDERO, Manuel, SÁNCHEZ VALDEPEÑAS, María del Carmen, RAMÍREZ ORELLANA, Manuel. HEXACYCLIC POLYKETIDES AS KINASE INHIBITORS. N. de solicitud: PCT/EP2011/062379 Fecha de prioridad: 19.07.2011 Entidad titular: INSTITUTO BIOMAR, S.A. Empresa/s que la están explotando: INSTITUTO BIOMAR, S.A.


 

Tesis doctorales:

Vinatha Sreeramjumar (2011). Role of Prostaglandin E2 in T cell activation and migration. Universidad Autónoma de Madrid. Convenio de Cotuela UAM-Universidad de San Raffelle (Roma, Italia). Director: Manuel Fresno. Co-directores: Dr. Federico Mayor Menéndez y Dra. Natalia Cuesta.

Jossela Calderón Deago (2011). Implicación del receptor SLAM (CD150) en la infección por Trypanosoma cruzi.Universidad Autónoma de Madrid. Director: Manuel Fresno.

Inés Claire García Osma (2012). Prostaglandinas dependientes de ciclooxigenasa-2<: Moléculas clave en el conrol funcional de los macrófagos. Universidad Autónoma de Madrid. Director: Manuel Fresno.