Martes, 12 de Diciembre de 2017

 Neuropatología Molecular

    Bases Moleculares de las Sinapsis Glutamatérgicas

 

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Cecilio Giménez /
Francisco Zafra

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Resumen de Investigación:

Durante años, el interés principal de nuestro laboratorio ha sido la comprensión de los mecanismos básicos de regulación de los transportadores de glutamato y glicina en el SNC, y cómo la desregulación de estas proteínas, o sus proteínas reguladoras asociadas, pueden contribuir a los trastornos neurológicos como la esquizofrenia, la esclerosis lateral amiotrófica, o lesiones isquémicas en el cerebro. El papel de los neurotransportadores para el glutamato (GLT1, GLAST, EAAT3) y glicina (GLYT1) es controlar los niveles de estos neurotransmisores en las sinapsis glutamatérgicas regulando de esta manera la actividad de los receptores NMDA que requiere la unión de ambos ligandos como coagonists obligatorios. Mientras que la sobreestimulación de estos receptores conduce procesos neurodegenerativos, la hipofunción se ha asociado a la esquizofrenia. Así, la actividad de estos transportadores tiene un profundo impacto sobre la actividad de las vías glutamatérgicas, y su modulación se considera de gran interés en el tratamiento de las disfunciones que afectan al sistema glutamatérgico.

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La glicina y los transportadores de glutamato están sometidos a procesos intracelulares tráfico los cuales, a su vez, son reguladas por diversas vías de transducción de señales e interacciones con proteínas celulares  que determinan finalmente la concentración y la ubicación de estos soportes en las sinapsis glutamatérgicas. Más específicamente, nuestro trabajo se ha centrado en una mejor comprensión de los mecanismos de biogénesis: salida desde el retículo endoplásmico, el tránsito a través del aparato de Golgi, y la distribución asimétrica de subdominios diferentes de la membrana plasmática, su anclaje a proteínas de andamiaje y, finalmente, la endocitosis, ya sea para degradación o reciclaje. Nuestros estudios han contribuido a la localización fina de estas proteínas en el cerebro, así como a la identificación de varias proteínas asociadas (proteínas PDZ, exocitsto) y la localización e identificación de los motivos estructurales que participan en la distribución asimétrica de estos transportadores en células polarizadas. Asimismo, hemos definido los mecanismos de regulación basados en modificaciones posttranscriptionales sobre los transportadores tales como la fosforilación y ubiquitinación / deubiquitination. Por otra parte, mantenemos interés en la función de la glicina como un neurotransmisor inhibidor y el GLYT2, transportador asociado, que participan en la enfermedad genética hiperekplexia. Estos estudios, en especial los relacionados con el tráfico de GLYT2, se han realizado en los últimos años en colaboración con el grupo de la Dra. C. Aragón.

Nuestro principal objetivo de los próximos años es la identificación de nuevos mecanismos de regulación, la identificación de nuevas proteínas participantes en el interactoma de estos transportadores, aprovechando las nuevas estrategias proteómicas, y cómo estos mecanismos pueden ser modificados en modelos animales de enfermedades, más concretamente en un modelo de esquizofrenia (ratones deficientes en el transportador de glutamato vesicular vGLUT2), y en modelos de rata de isquemia cerebral (MCAO).


 

Publicaciones relevantes:

1 - Zafra, F.*, Aragón, C., Olivares, L., Danbolt, N.C, Giménez, C., Storm-Mathisen, J. (1995) "Glycine transporters are differentially expressed among CNS cells". J. Neurosci. 15, 3952-3969. IF7.5 Number of citations: 289

2 - Casado, M., Bendahan, A., Zafra, F., Danbolt, N.C., Aragón, C., Giménez, C. Kanner, B.I.* (1993) "Phosphorylation and modulation of brain glutamate transporters by protein kinase C". J. Biol. Chem. 268, 27313-27317. IF5.6 Number of citations: 242

3 - Zafra, F., Gomeza, J., Olivares, L., Aragón, C., Giménez. C.* (1995) "Regional distribution and developmental changes of glycine transporters (GLYT1 and GLYT2) in rat brain". Eur. J. Neurosci. 7, 1342-1352. IF3.7 Number of citations: 149

4 - Cubelos, B., Giménez, C., Zafra F.* (2005) Localization at glutamatergic synapses of the glycine transporter GLYT1. Cerebral Cortex 15(4):448-459. IF6.5 Number of citations: 111

5 - Casado, M., Zafra, F., Aragón, M.C., Giménez, C.* (1990) "Activation of high-affinity uptake of glutamate by phorbol esters in primary glial cell cultures." J. Neurochem. 57, 1185-1190. IF4.6 Number of citations: 98

Others by F. Zafra

Zafra, F., Hengerer, B., Leibrock, J., Thoenen, H., Lindholm,D. (1990) "Activity dependent regulation of BDNF and NGF mRNAs in the rat hippocampus is mediated by non-NMDA glutamate receptors." EMBO. J. 9, 3545-3550. IF8.7 Number of citations: 723

Zafra, F., Castrén, E., Thoenen, H., Lindholm, D. (1991) "Interplay between glutamate and γ-aminobutyric acid transmitter systems in the physiological regulation of brain-derived neurotrophic factor and nerve growth factor synthesis in hippocampal neurons." Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 10037-10041. IF9.6 Number of citations: 424