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Martes, 25 de Septiembre de 2018

 

Dinámica y función del genoma

    Iniciación interna de la traducción en mRNAs eucarióticos

 

 

2014 06 30 Grupo Encarna Sanchez 400px

 


Encarnación Martínez-Salas

ECompogrupo

EListado

 

 

 

Resumen de investigación:

La regulación de la síntesis de proteínas es un paso clave en muchos procesos biológicos; su descontrol conduce a patologías graves. A su vez, la capacidad codificante del genoma es mucho mayor de lo anticipado. Nuestro grupo está interesado en entender mecanismos alternativos de iniciación de la traducción. Los sitios de entrada interna del ribosoma (IRES) sustituyen la función del extremo 5´cap, que en mRNAs típicos proporciona el sitio de anclaje de la maquinaria de traducción. Los elementos IRES son regiones del mRNA que forman complejos ribonucleoproteicos en los que la estructura del RNA determina su actividad. Sin embargo, no se conoce un motivo universal predictivo de elementos IRES. En este periodo hemos profundizado en la investigación de la organización estructural de elementos IRES, así como en la caracterización de proteínas que intervienen en el inicio de la traducción. Objetivos específicos han sido la identificación de proteínas y RNAs asociados a factores que modulan la actividad IRES, la evaluación del sinergismo de factores implicados en control de traducción, y la definicion de motivos estructurales del IRES esenciales para su función (Figura 1). Mediante un abordaje multidisciplinar de proteómica y genómica combinado con análisis funcionales y estructurales, hemos demostrado que la traducción dependiente de IRES está regulada negativamente por Gemin5, una proteína multifuncional que contiene un sitio de unión a RNA bipartito atípico en su región carboxilo terminal. A su vez, el extremo amino-terminal contiene 14 motivos WD; esta región de la proteina facilita la interacción directa con el ribosoma a través de la subunidad 60S (Figura 2). La consecución de estos objetivos ha arrojado luz sobre el mecanismo que gobierna la iniciación de la traducción dirigida por elementos IRES, lo que permitirá la predicción de motivos semejantes a IRES que permanecen escondidos en el transcriptoma de la célula.

 E martinezSalas Fig 1

       

E martinezSalas Fig 2
Fig 1   Fig 2

 

Publicaciones relevantes:

Francisco-Velilla, R., Fernandez-Chamorro, J., Dotu, I., and Martínez-Salas, E. (2018) The RNA landscape of the non-canonical RNA-binding domain of Gemin5 unveils a feedback loop with its own mRNA counteracting the negative effect on translation Nucleic Acids Res, May 16. doi: 10.1093/nar/gky361.

Rodríguez Pulido, M., Sánchez-Aparicio, M.T., Martínez-Salas, E., García-Sastre, A., Sobrino, F., and Sáiz, M. (2018) Innate
immune sensor LGP2 is cleaved by the Leader protease of foot-and-mouth disease virus. PLoS Pathogens14(6):e1007135.

Martínez-Salas, E., Francisco-Velilla, R., Fernandez-Chamorro, J., and Embarek, MA. (2018) Insights into structural and mechanistic features of viral IRES elements. Front Microbiol 8:2629.

Lozano, G., Francisco-Velilla, R., and Martínez-Salas, E. (2018) Ribosome-dependent conformational flexibility changes and RNA dynamics of IRES domains revealed by differential SHAPE. Sci Rep, 8(1):5545.

Diaz-Toledano, R., Lozano, G., and Martínez-Salas, E. (2017) In-cell SHAPE uncovers dynamic interactions between the untranslated regions of the foot-and-mouth disease virus RNA. Nucleic Acids Res, 45, 1416-1432

Galan, A., Lozano, G., Piñeiro, D., and Martinez-Salas, E. (2017) G3BP1 interacts directly with the FMDV IRES and negatively regulates translation. FEBS J, 284, 3202-3217.

Francisco-Velilla, R., Fernandez-Chamorro, J., Ramajo, J., and Martínez-Salas, E. (2016) The RNA-binding protein Gemin5 binds directly to the ribosome and regulates global translation. Nucleic Acids Res. 44, 8335-8351.

Lozano, G., Jimenez-Aparicio, R, Herrero, S., and Martínez-Salas, E. (2016) Fingerprinting the junctions of RNA secondary structure by an open-paddle wheel diruthenium compound. RNA 22, 330-338

Lozano, G., Fernandez, N., and Martínez-Salas, E. (2016) Modeling three-dimensional structural motifs of viral IRES. J Mol Biol 2016, 428, 767-776

Fernandez-Chamorro, J., Lozano, G., Garcia-Martin, J.A., Ramajo, J, Dotu, I., Clote, P., and Martínez-Salas, E. (2016) Designing synthetic RNAs to determine the relevance of structural motifs in picornavirus IRES elements.  Sci Rep 6, 24243.

Garcia-Martin, J.A., Dotu, I., Fernandez-Chamorro, J., Lozano, G., Ramajo, J., Martínez-Salas, E., and Clote, P. (2016) RNAiFold2T: constraint programming design of thermo-IRES switches. Bioinformatics 32, i360-i368.

Francisco-Velilla, R., Lozano, G., Diaz-Toledano, R., Fernandez-Chamorro, J., Embarek, M. A., and Martínez-Salas, E. (2016) IRES elements: issues, controversies and evolutionary perspectives. In: R. Jagus, G. Hernandez (Eds) Evolution of the protein synthesis machinery and its regulation. Springer, Springer International Publishing AG Switzerland. pp. 547-564

Lozano, G., Trapote, A., Ramajo, J., Elduque, X., Grandas, A., Robles, J., Pedroso, E., and Martínez-Salas, E. (2015) RNA local flexibility perturbation of the IRES element induced by a novel ligand inhibits viral RNA translation. RNA Biol 12, 555-568

Lozano, G., and Martínez-Salas, E. (2015) Structural insights into viral IRES-dependent translation mechanisms. Curr Opin Virol 12, 113-120

Piñeiro, D., Fernandez-Chamorro, J., Francisco-Velilla, R., and Martínez-Salas, E. (2015) Gemin5: a multitasking RNA-binding protein involved in translation control. Biomolecules 5, 528-544

Martínez-Salas, E., Francisco-Velilla, R., Fernandez-Chamorro, J., Lozano, G., and Diaz-Toledano, R. (2015) Picornavirus IRES elements: RNA structure and host protein interactions. Virus Res 206, 62-73

Francisco-Velilla, R., Fernandez-Chamorro, J., Lozano, G., Diaz-toledano, R., and Martínez-Salas, E. (2015) RNA-protein interaction methods to study viral IRES elements. Methods 91, 3-12

Fernandez-Chamorro, J., Piñeiro, D., Gordon, J.M., Ramajo, J., Francisco-Velilla, R., Macias, M.J., Martínez-Salas, E. (2014). Identification of novel noncanonical RNA-binding sites in Gemin5 involved in internal initiation of translation. Nucleic Acids Res 42, 5742-5754

Lozano, G., Fernandez, N., Martínez-Salas, E. (2014) Magnesium-dependent folding of a picornavirus IRES element modulates RNA conformation and eIF4G interaction. FEBS J 281, 3685-3700

Garcia-Nuñez, S., Gismondi, M.I., Konig. G., Berinstein. A., Taboga. O., Rieder, E., Martínez-Salas, E., Carrillo, E. (2014) Enhanced IRES activity by the 3´UTR element determines the virulence of FMDV isolates. Virology 448, 303-313

Dotu, I., Lozano, G., Clote, P., Martínez-Salas, E. (2013) Using RNA inverse folding to identify IRES-like structural motifs. RNA Biol 10, 1842-1852

Piñeiro, D., Fernandez, N., Ramajo. J., Martínez-Salas, E. (2013) Gemin5 promotes IRES interaction and translation control through its C-terminal region. Nucleic Acids Res 41, 1017-1028

Piñeiro, D., Ramajo. J., Bradrick, S.B., and Martínez-Salas, E. (2012) Gemin5 proteolysis reveals a novel motif to identify L protease targets. Nucleic Acids Res 40, 4942-4953

Fernández, N., Fernandez-Miragall, O., Garcia-Sacristán, A., Ramajo, J., Bellora, N., Eyras, E., Briones, C., and Martínez-Salas, E. (2011) Structural basis for the function of the invariant apical stem in IRES-mediated translation. Nucleic Acids Res 39, 8572-8585

Fernández, N., Garcia-Sacristan, A., Ramajo, J., Briones, C., and Martínez-Salas, E. (2011) Structural analysis provides insights into the modular organization of picornavirus IRES. Virology 409, 251-261

Martínez-Salas, E., and Ryan, M. (2010) Translation and protein processing. En: “The Picornaviruses. Ehrenfeld, E., Domingo, E., and Roos, R.P. (Eds). pp. 141-161, ASM Press, Washington DC

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Martinez-Salas+E

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