Martes, 12 de Diciembre de 2017
Biología Celular e Inmunología
Susceptibilidad Genética en Enfermedades complejas: genes implicados en el desarrollo                    de linfomas linfoblásticos T

 

 


Grupo-400

 


José Fernández Piqueras

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Resumen de Investigación:

Nuestro equipo ha venido trabajando durante los últimos cinco años en linfomas linfoblásticos T murinos (T-LBL) que surgen espontáneamente en algunos tipos de ratones KO, o que son inducidos mediante radiación gamma en cepas consanguíneas sensibles y resistentes, así como en líneas consómicas y congénicas derivadas. Los resultados obtenidos se confirmaron en muestras representativas de linfomas primarios humanos equivalentes.

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Cariotipo espectral anormal en una muestra de T-LBL murino.

 

La aplicación de diferentes aproximaciones genómicas (cDNA-expression y CGH-arrays) y análisis epigenéticos nos han permitido identificar múltiples genes codificantes y no-codificantes (miRNAs) implicados en la susceptibilidad al desarrollo de este tipo de linfomas. No sin cierta sorpresa parte de las alteraciones genéticas detectadas correspondían a genes que se expresan exclusivamente en las células estromáticas acompañantes del linfoma (ANXA1 and CD274).

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Perfiles transcripcionales de miRNAs en T-LBL murinos ------ Análisis genómico mediante arrays de Hibridación Genómica Comparativa (aCGH) y genes críticos (codificantes y miRNAs) implicados en el desarrollo de los T-LBL murinos. ------ Análisis de metilación de islas CpG en el promotor del gen EPHA7 en una muestra representativa de T-LBLs. MSP y secuenciación después de bisulfito.

Con respecto a las células tumorales per se cabe destacar la sobre-expresión de varios oncogenes críticos (en particular c-MYC, ABL1, BCR-AB y SMO ) que se podría atribuir al efecto combinatorio de la inactivación de diferentes grupos de miRNAs, y la inactivación de varios genes supresores (sobre todo CDKN2A, CDKN2B y EPHA7) mediante la deleción de un alelo y la inactivación epigenética del otro. Nuestro trabajo actual se centra en: (1) demostrar el potencial oncogénico de la sobre-expresión de los alelos salvajes de oncogenes críticos que presentan tasas de mutación muy bajas en los tumores, mediante estrategias de transferencia adoptiva con células troncales hematopoyéticas modificadas genéticamente; (2) identificar las principales alteraciones genéticas y epigenéticas que caracterizan cada etapa del desarrollo tumoral; (3) analizar los efectos de la des-regulación de la vía Fas/FasL en el desarrollo de los T-LBL humanos; (4) explotar el daño colateral ocasionados por las deleciones más comunes para eliminar específicamente las células tumorales; y (5) integrar los resultados derivados de las diferentes aproximaciones genéticas y genómicas en un mapa de alteraciones genéticas y epigenéticas, que permita introducir mejoras en el pronóstico y diagnóstico de este tipo de linfomas, y el desarrollo de nuevas y más eficaces estrategias terapéuticas.


 

Publicaciones relevantes:

  • Bueno MJ, Gómez de Cedrón M, Pérez de Castro I, Gómez-López G, Di Lisio L, Montes Moreno S, Martínez N, Guerrero M, Sánchez-Martínez R, Santos J, Pisano, DG, Piris MA, Fernández-Piqueras J and Malumbres M (2011) Combinatorial effects of microRNAs to suppress the Myc oncogenic pathway. Blood 117(23): 6255-66.
  • Bueno MJ, Gómez de Cedrón M, Laresgoiti U, Fernández-Piqueras J, Zubiaga A and Malumbres M (2010) Multiple E2F-induced microRNAs prevent replicative stress in response to mitogenic signalling. Molecular Cellular Biology 30 (12): 2983-2995.
  • Santos J, González-Sánchez L, Matabuena-de Yzaguirre M, Villa-Morales M, Cozar P, López-Nieva P, Fernández-Navarro P, Fresno M, Díaz MD, Guenet JL, Montagutelli X & Fernández-Piqueras J. (2009) A role for stroma-derived Annexin A1 as mediator in the control of genetic susceptibility to T-cell lymphoblastic malignancies through PGE2 secretion. Cancer Res 69(6): 2577-87.
  • Bueno MJ, Pérez de Castro I, Gómez de Cedrón M, Santos J, Calin GA, Cigudosa JC, Croce CM, Fernandez-Piqueras J, Malumbres M (2008) Genetic and epigenetic silencing of microRNA-203 enhances ABL1 and BCR-ABL1 oncogene expression. Cancer Cell, 13: 496-506.
  • Villa-Morales M, Santos J, Pérez-Gómez E, Quintanilla M and Fernández-Piqueras J (2007) A role for the Fas/FasL system in modulating genetic susceptibility to T-cell lymphoblastic lymphomas. Cancer Res 67 (11): 5107-5116.