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Miércoles, 12 de Diciembre de 2018
Biología Celular e Inmunología
              Homeostasis metabólica

 

 

Grup ISandoval 400
 


Ignacio Vicente Sandoval

ACompoGrupo

AListado

 

Resumen de Investigación:

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Translocación del transportador de Cu+, ATP7B, desde la red trans del Golgi (TGN) al canalículo biliar en respuesta al aumento en el Cu+ celular. Obsérvese la liberación de ATP7B de la TGN y su temprana circulación a través del dominio basolateral de la célula (área comprendida entre líneas blancas y la b-catenina) tras 15 min de tratamiento con Cu+ (A, A'), y su localización en el canalículo biliar tras 90 min de tratamiento (B, B')

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EL Cu+ es por su capacidad redox un elemento esencial y a la vez potencialmente peligroso por su capacidad de producir los altamente reactivos radicales OH•, susceptibles de atacar cualquier molécula en la célula. Dentro de la homeostasis del Cu+ en el organismo, el hígado juega el papel fundamental de eliminar el exceso de Cu+ por la bilis. Eliminamos el 95% del Cu+ que ingerimos con la dieta y su retención origina cuprotoxicosis de las cuales la más conocida es la enfermedad de Wilson. ATP7B es la única bomba de Cu+ que funciona en el hepatocito y como tal la única responsable de la eliminación del exceso de Cu+ por la bilis. Aunque parezca increíble el lugar donde ATP7B funciona en la eliminación de Cu+ en el hepatocito es sujeto de controversia. Distintos modelos han identificado como el sitio de funcionamiento de ATP7B los endosomas tardíos, los lisosomas y sorprendentemente prestan menos atención al canalículo biliar. Nuestros más recientes estudios describen el funcionamiento de ATP7B en la membrana del canalículo biliar y cómo en respuesta a la elevación en los niveles de Cu+ celular ATP7B es liberado de la red trans del Golgi (TGN), es dirigido a la membrana basolateral del hepatocito, donde se inserta, y tras ser endocitado es transportado al dominio apical, donde tras atravesar el compartimento subapical se incorpora a la membrana del canalículo biliar. Los aspectos moleculares del transporte forman parte de este estudio. En paralelo hemos iniciado un estudio sistemático de los transtornos del transporte de ATP7B en el hepatocito asociados con la enfermedad de Wilson. Continuando el estudio del funcionamiento de las ESyt, proteínas que han sido implicadas en el anclaje del retículo endoplásmico a la membrana plasmática (anteriormente estudiamos la regulación del transportador de glucosa por ESyt-1), hemos encontrado que la isoforma ESyt-3 se asocia a las gotas de grasa durante su biogénesis y que su silenciamiento hace que sean más numerosas y pequeñas, al tiempo que provoca la retracción celular. Además, estudiando sus elementos SBM y C2-1,C2-2 y C2-3 hemos observado que Esyt3 interacciona físicamente con gelsolina, proteína reguladora de la organización de la actina, y que estimula la capacidad de esta de fragmentar los filamentos de actina. Así mismo hemos identificado los fosfolípidos que reaccionan con los diferentes dominios de Esy3 y el papel del Ca++ en estas interacciones.
Por último continuamos estudiando la estructura toroidal, constituída por IMPDH2, descrita en la anterior memoria y hemos finalizado el estudio de los "enhancers" de HDAC codificados en el gen C6orf89.


 

Publicaciones relevantes:

  • DKWSLLL, a versatile DXXXLL-type signal with distinct roles in the Cu(+)-regulated trafficking of ATP7B.Lalioti V, Hernandez-Tiedra S, Sandoval IV.Traffic. 2014 Aug;15(8):839-60. 2014 Jun 24.
  • Sorcin links calcium signaling to vesicle trafficking, regulates Polo-like kinase 1 and is necessary for mitosis. Lalioti VS, Ilari A, O'Connell DJ, Poser E, Sandoval IV, Colotti G.PLoS One. 2014 Jan 10;
  • Molecular mechanism and functional role of brefeldin A-mediated ADP-ribosylation of CtBP1/BARS. Colanzi A, Grimaldi G, Catara G, Valente C, Cericola C, Liberali P, Ronci M, Lalioti VS, Bruno A, Beccari AR, Urbani A, De Flora A, Nardini M, Bolognesi M, Luini A, Corda D. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Jun 11;110(24):9794-9. doi: 10.1073/pnas.1222413110. Epub 2013 May 28.
  • C6orf89 encodes three distinct HDAC enhancers that function in the nucleolus, the golgi and the midbody. Lalioti VS, Vergarajauregui S, Villasante A, Pulido D, Sandoval IV.J Cell Physiol. 2013 Sep;228(9):1907-21.

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