Domingo, 22 de Octubre de 2017

 Virología y microbiología

                      Ingeniería de virus y Nanobiotecnología

 

 

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Mauricio García Mateu

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Resumen de Investigación:

Objetivos científicos principales: Utilizamos técnicas de ingeniería de proteínas y análisis bioquímicos, biofísicos y biológicos para el estudio del ensamblaje, estabilidad y dinámica conformacional de virus (revisado en Mateu (2013) Arch.Biochem.Biophys., en prensa); Además nos basamos en los resultados de estos estudios para el diseño y análisis de partículas víricas genética y estructuralmente modificadas con vistas a aplicaciones en biomedicina y bionanotecnología (revisado en Mateu (2011). Prot.Eng.Des.Sel. 24, 53-63).
Relevancia científica e implicaciones tecnológicas: Conocimiento en profundidad de ciertas etapas clave del ciclo vírico, incluyendo ensamblaje, reordenamientos estructurales y desensamblaje de virus; aplicación de este conocimiento al diseño de vacunas, fármacos antivirales y nanopartículas para la liberación dirigida de fármacos.

fig01-300 .............. fig02-300 

Desensamblaje gradual de una partícula individual del virus MVM mediante aplicación de fuerza mecánica, usando un microscopio de fuerzas atómicas. (A), imagen (positiva y negativa) de la partícula vírica intacta. (B), la aplicación de fuerza sobre esa misma partícula ha provocado la separación de una subunidad, abriendo un hueco en la cápsida. (C), una nueva aplicación de fuerza sobre la misma partícula ha provocado la separación de una segunda subunidad. Los huecos dejados por las subunidades perdidas se pueden observar en las imagenes (en las posiciones que indican los triángulos negros en los esquemas de la derecha).

 

  

Dianas para terapia antiviral identificadas en la cápsida madura de HIV. La cápsida está formada por hexámeros de la proteína de la cápsida CA. (A), se muestran dos hexámeros unidos. (B), se muestran dos monómeros vecinos de CA pertenecientes a un mismo hexámero. Los círculos coloreados indican los sitios de unión de diferentes compuestos capaces de inhibir el ensamblaje de la cápsida, identificados por nosotros u otros grupos de investigación.

 

 


Algunos resultados recientes: i) Mediante ingeniería de proteínas hemos aumentado la estabilidad térmica del virus de la fiebre aftosa frente a su disociación en subunidades. Estamos investigando las bases moleculares de esta termoestabilización y las posibilidades vacunales de estos virus modificados. ii) En colaboración con otros grupos, estamos investigando las bases moleculares del ensamblaje de la cápsida del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) y modos de inhibir este proceso, con vistas al diseño de nuevos fármacos anti-HIV. iii) En colaboración con un grupo de físicos, estamos investigado mediante microscopía de fuerzas atómicas (técnica que utilizamos en nuestro laboratorio) la relación entre propiedades mecánicas (elasticidad) de partículas víricas y la estabilidad y dinámica conformacionales de estas. Para estos estudios utilizamos el virus diminuto del ratón (MVM) como modelo. Los objetivos básicos de este estudio son determinar si las propiedades mecánicas de los virus tienen un papel en la biología del virus y, de tenerlo, cuál es ese papel. Además, estos estudios se orientan al diseño de nanopartículas víricas con propiedades mejoradas para usos biomédicos (liberación dirigida de fármacos) y nanotecnológicos (nuevos nanodispositivos).


 

Publicaciones relevantes:

  • Mateo, R., Luna, E., Rincón, V. and Mateu, M.G. (2008). Engineering viable foot-and-mouth disease virus of increased stability as a step in the development of improved vaccines. J.Virol. 82, 12232-12240.
  • Carrasco, C., Castellanos, M., de Pablo, P.J. and Mateu, M.G. (2008). Manipulation of the mechanical properties of a virus by protein engineering. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105, 4150-4155.
  • Bocanegra, R., Domenech, R., Nevot, M., Rodriguez-Huete, A., López, I., Fuertes, M.A., Cavasotto, C., Martínez, M.A., Neira, J.L. and Mateu, M.G. (2011). Rationally designed interfacial peptides are efficient in vitro inhibitors of HIV-1 capsid assembly with antiviral activity. PLoS ONE. 6, e23877.
  • Castellanos, M., Pérez, R., Carrillo, P.J.P., de Pablo, P.J. and Mateu, M.G. (2012). Mechanical disassembly of single virus particles reveals kinetic intermediates predicted by theory. Biophys.J. 102, 2615-2624.
  • Castellanos, M., Pérez, R., Carrasco, C., Hernando-Pérez, M., Gómez-Herrero, J., de Pablo, P.J. and Mateu, M.G. (2012). A balance between stiffness and elasticity provides a mechanical foundation for the infectivity of a virus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 12028-12033.

 

Tesis doctorales:

Milagros Castellanos Molina (2011). Análisis mutacional de propiedades estructurales y mecánicas del virus diminuto del ratón, y de sus implicaciones biológicas. Universidad Autónoma de Madrid. Director: Mauricio G. Mateu.

Rebeca Bocanegra Rojo (2011). Ensamblaje in vitro de la cápsida del virus de la inmunodeficiencia humana, y su inhibición por péptidos diseñados racionalmente. Universidad Autónoma de Madrid. Director: Mauricio G. Mateu.

Verónica Rincón Forero (2012). Relaciones estructura-función en la cápsida del virus de la fiebre aftosa: algunas implicaciones para el desarrollo de vacunas y antivirales. Universidad Autónoma de Madrid. Director: Mauricio G. Mateu.


 

Otras actividades:

Mauricio G. Mateu, miembro del Editorial Board de Virus Research

Mauricio G. Mateu, editor del libro “Structure and Physics of Viruses”, Springer SBM, Holanda (publicación en 2013)