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Miércoles, 24 de Octubre de 2018

Neuropatología Molecular

    Bases genéticas de la enfermedad de Alzheimer:    Estudio genómico                                                          de modelos celulares patogénicos

 

 

Grupo-400
 


María Jesús Bullido

DCompogrupo

DListado

 

Resumen de Investigación:

En los últimos años nuestro grupo se ha centrado en la búsqueda de factores de riesgo y/o genes implicados en la enfermedad de Alzheimer (EA), partiendo de modelos celulares para la obtención de candidatos que se validan mediante asociación genética en pacientes. Uno de los principales objetivos del grupo es establecer la implicación en la patogénesis de la EA de dos factores asociados al envejecimiento, el estrés oxidativo (EO) y la infección por HSV-1.

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  El estrés oxidativo produce la acumulación de la proteína APP y sus fragmentos carboxi y amino terminales en las células neuronales SK-N-MC.

Hemos demostrado en los modelos celulares que el EO regula el tráfico, degradación y procesamiento proteolítico de la proteína precursora del péptido Aβ (APP), y que esta regulación implica a los dos principales sistemas proteolíticos celulares: ubiquitin/proteasoma y autofagia/lisosoma. Por su parte, HSV-1 es capaz de reproducir la mayor parte de las anomalías que presentan los cerebros de pacientes con EA, como la hiperfosforilación de la proteína tau y alteraciones del proceso autofágico que conducen a la acumulación intracelular de Aβ, de forma más acentuada en presencia de EO. Tras el análisis genómico de los modelos, nos hemos centrado en la lista de genes cuya expresión se modula por HSV 1 en presencia de EO para su posterior validación funcional y por asociación con riesgo genético, ya que ésta sería la situación más parecida a la infección durante el envejecimiento: La función "inflamación mediada por citocinas" está muy enriquecida en esta lista, lo que concuerda con las conclusiones de los últimos estudios de asociación genómica (GWAs) y sugiere que HSV 1 podría participar en la patogénesis de la EA esporádica.

Otros trabajos del grupo en este período incluyen el análisis de modelos celulares de EA monogénica y la participación en estudios colaborativos de asociación genética principalmente con grupos de CIBERNED y como parte del consorcio europeo EADI que están revelando nuevos factores de riesgo de EA.


 

Publicaciones:

  • Kristen H, Sastre I, Muñoz-Galdeano T, Recuero M,Aldudo J, Bullido MJ (2018) The lysosome system is severely impaired in a cellular model of neurodegeneration induced by HSV-1 and oxidative stress. Neurobiol Aging 68: 5-17.
  • Sims R, van der Lee SJ, Naj AC, Bellenguez C, Badarinarayan N, Jakobsdottir J, Kunkle BW et al. Bullido MJ (2017) Rare coding variants in PLCG2, ABI3, and TREM2 implicate microglial-mediated innate immunity in Alzheimer's disease. Nat Genet 49(9):1373-1384.

  • Itzhaki RF, Lathe R, Balin BJ, Ball MJ, Bearer EL, Braak H, Bullido MJ, Carter C, Clerici M, Cosby SL, Del Tredici K, Field H, Fulop T, Grassi C, Griffin WS, Haas J, Hudson AP, Kamer AR, Kell DB, Licastro F, Letenneur L, Lövheim H, Mancuso R, Miklossy J, Otth C, Palamara AT, Perry G, Preston C, Pretorius E, Strandberg T, Tabet N, Taylor-Robinson SD, Whittum-Hudson JA (2016) Microbes and Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis 51(4): 979-84.

  • Kristen H, Santana S, Sastre I, Recuero M, Bullido MJ, Aldudo J (2015) Herpes simplex virus type 2 infection induces AD-like neurodegeneration markers in human neuroblastoma cells. Neurobiol Aging 36(10): 2737-2747.

  • Itzhaki RF, Lathe R, Balin BJ, Ball MJ, Bearer EL, Braak H, Bullido MJ, Carter C, et al. (2016) Microbes and Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis 51(4): 979-984.

  • Jun G, Ibrahim-Verbaas CA, Vronskaya M, Lambert JC, Chung J, Naj AC, et al. Bullido MJ. (2016) A novel Alzheimer disease locus located near the gene encoding tau protein. Mol Psychiatry 21(1): 108-17.

  • Pastor P, Moreno F, Clarimón J, Ruiz A, Combarros O, Calero M, De Munain AL, Bullido MJ, et al (2015). MAPT H1 haplotype is associated with late-onset Alzheimer's disease risk in APOE ε 4 noncarriers: Results from the dementia genetics Spanish consortium. J Alzheimers Dis 49(2): 343-352.

  • Jones L, Lambert JC, Wang LS, Choi SH, Harold D, Vedernikov A, et al. Bullido MJ (2015) Convergent genetic and expression data implicate immunity in Alzheimer's disease. Alzheimers & Dementia 11(6): 658-671.

  • Ruiz A, Dols-Icardo O, Bullido MJ, Pastor P, Rodríguez-Rodríguez E, et al. (2014) Assessing the role of the TREM2 p.R47H variant as a risk factor for Alzheimer's disease and frontotemporal dementia. Neurobiol Aging 35: 444 e1-4.

  • Lambert JC, Ibrahim-Verbaas CA, Harold D, Naj AC, Sims R, et al. (2013) Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer's disease. Nat Genet 45: 1452-8.

  • Santana S, Sastre I, Recuero M, Bullido MJ, Aldudo J (2013) Oxidative stress enhances neurodegeneration markers induced by herpes simplex virus type 1 infection in human neuroblastoma cells. PLoS One 8: e75842.

  • Recuero M, Munive VA, Sastre I, Aldudo J, Valdivieso F, et al. (2013) A free radical-generating system regulates AbetaPP metabolism/processing: involvement of the ubiquitin/proteasome and autophagy/lysosome pathways. J Alzheimers Dis 34: 637-647.

  • Santana S, Recuero M, Bullido MJ, Valdivieso F, Aldudo J (2012) Herpes simplex virus type I induces the accumulation of intracellular beta-amyloid in autophagic compartments and the inhibition of the non-amyloidogenic pathway in human neuroblastoma cells. Neurobiol Aging 33: 430 e419-433.

  • Santana S, Bullido MJ, Recuero M, Valdivieso F, Aldudo J (2012) Herpes simplex virus type I induces an incomplete autophagic response in human neuroblastoma cells. J Alzheimers Dis 30: 815-831.

  • Recuero M, Munoz T, Aldudo J, Subias M, Bullido MJ, et al. (2010) A free radical-generating system regulates APP metabolism/processing. FEBS Lett 584: 4611-4618.

  • Recuero M, Vicente MC, Martinez-Garcia A, Ramos MC, Carmona-Saez P, et al. (2009) A free radical-generating system induces the cholesterol biosynthesis pathway: a role in Alzheimer's disease. Aging Cell 8: 128-139.


 

Premios:

- Fundación Madrid+D. Premio a las mejores patentes; accésit. (2011)
- Sociedad Madrileña de Neurología. Premio Ramón y Cajal de Investigación básica (2011)

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