Jueves, 14 de Diciembre de 2017

 

Neuropatología Molecular

   Enfermedad de Huntington y otras enfermedades del sistema nervioso central

 

 

Grupo-400
 


José Lucas

DCompogrupo

DListado

 

Resumen de Investigación:

La enfermedad de Huntington (EH), por ser hereditaria monogénica y dominante, resulta interesante para conocer las claves de la neurodegeneración en general. Con nuestro modelo animal inducible de EH demostramos que es necesario un aporte continuo de huntingtina mutada para que la enfermedad progrese y que la reversión es posible incluso en estadios avanzados con pérdida neuronal (Cell 101:57-66, 2000 y J. Neurosci. 25:9773-9781; 2005). Posteriormente exploramos la posible inhibición del sistema ubiquitina proteasoma (UPS) (J. Neurosci. 23:11653-61, 2003; J. Neurosci. 24:9361-71, 2004; Trends Neurosci. 27:66-69, 2004 y J. Neurochem. 98:1585-1596; 2006). Utilizando ratones reporteros de actividad UPS vimos que el sistema no está inhibido en el estado estacionario de los ratones con Huntington (PNAS 106:3986-91, 2009). Sin embargo, in vivo, la huntingtina mutada induce una inhibición del UPS, pero que ésta es transitoria pues se recupera a medida que las neuronas construyen los cuerpos de inclusión que acumulan la huntingtina (J. Neurosci 30:3675-88, 2010). También hemos explorado la posible alteración de GSK-3 en la EH (Cell Death Differ. 17:324-35, 2010) y el posible papel neuroprotector de los inhibidores de GSK-3. Respecto a esto último, vimos que, además del reportado efecto antiapoptótico, la inhibición de GSK-3 también puede ser proapoptótica en determinados paradigmas y tipos celulares (incluidas las neuronas estriatales) y que el mecanismo subyacente implica a NFAT y FAS (J. Clin. Invest. 120:2432-45, 2010). Actualmente estamos combinando ratones modelo de EH con ratones con alteraciones de la actividad GSK-3.

 

Fig02-300 --------- Fig01-300
Expresión del factor de transcripción ATF5 en neuronas de hipocampo de ratón  .........

Células COS transfectadas con Green Fluorescent Protein (GFP)

 

También analizamos alteraciones sinápticas (Rozas et al. Biochem Soc Trans. 38:488-92, 2010; Rozas et al. J. Neurosci. 31:106-13, 2011) y reportamos la acumulación de la alfa-sinucleína, en las inclusiones de huntingtina. Combinando ratones modelo de EH y ratones knock-out sin alfa-sinucleína demostramos la contribución de ésta a la patogénesis de la EH (Autophagy. 8:431-432, 2012; Hum. Mol. Genet. 25:495-510., 2012).


Publicaciones relevantes:

  • Fernández-Nogales M, Hernández F, Miguez A, Alberch J, Ginés S, Pérez-Navarro E and Lucas JJ (2015) Decreased Glycogen Synthase Kinase-3 levels and activity contribute to Huntington’s Disease. Hum Mol Genet doi:10.1093/hmg/ddv224
  • Fernández-Nogales M, Cabrera JR, Santos-Galindo M, Hoozemans JJM, Ferrer I, Rozemuller AJM, Hernández F, Avila J and Lucas JJ (2014) Huntington’s disease is a four-repeat tauopathy with tau-nuclear rods. Nat Med 20, 881-885.
  • Torres-Peraza JF, Engel T, Martín-Ibáñez R, Sanz-Rodríguez A, Fernández-Fernández MR, Esgleas M, Canals JM, Henshall DC and Lucas1 JJ (2013) Protective neuronal induction of ATF5 in endoplasmic reticulum stress induced by status epilepticus. Brain 136:1161-76.
  • Tomás-Zapico C, Díez-Zaera M, Ferrer I, Gómez-Ramos P, Morán MA, Miras-Portugal MT, Díaz-Hernández M and Lucas JJ (2012) Alpha-synuclein accumulates in huntingtin inclusions but forms independent filaments and its deficiency attenuates early phenotype in a mouse model of Huntington's disease. Hum. Mol. Genet. 25:495-510.
  • Gómez-Sintes, R. and Lucas, J.J. (2010) NFAT/Fas-signaling mediates apoptosis and neurological side-effects of GSK-3-inhibition in a mouse model of lithium therapy. J. Clin. Invest. 120, 2432-45.

Otras actividades:

- Grupo integrante del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED)
http://www.ciberned.es/grupo-lucas-lozano.html

- José Lucas nombrado Académico Correspondiente de la Real Academia Nacional de Farmacia, Junio de 2011.