Domingo, 17 de Diciembre de 2017
Biología Celular e Inmunología

Biogénesis y Función de la Mitocondria y su Repercusión en Patología


Grupo-400

 


José M. Cuezva

ACompogrupo

AListado

Resumen de investigación:

fig1.300

A, miR-127-5p (peine) se une al 3'UTR (verde) del mRNA de β-F1-ATPasa e inhibe su traducción. B, La activación de las quinasas de estrés AMPK y GCN2 median la reprogramación metabólica en células de carcinoma de colon.

fig2.300

A, IF1 está sobreexpresado en cáncer de colon. B, IF1 inhibe la H+-ATP sintasa y media la reprogramación metabólica y la respuesta adaptativa celular dependiente de ROS.

Papel de la mitocondria en patología humana. Nuestro objetivo es la caracterización de los mecanismos celulares y moleculares que regulan la actividad de la mitocondria en células de mamífero. Fundamentalmente, estudiamos el complejo de la H+-ATP sintasa, cuello de botella de la generación de energía biológica en la fosforilación oxidativa (OXPHOS) que también está implicado en la ejecución de la muerte celular. Por la implicación evidente que la mitocondria tiene en patología humana (envejecimiento, cáncer, diabetes, neurodegeneración y enfermedades raras) hacemos especial hincapié en el estudio de aquellos mecanismos que conducen a la expresión de un fenotipo mitocondrial aberrante. En particular, de aquellos que se asocian con defectos primarios de la cantidad y/o actividad de la H+-ATP sintasa. Recientemente, hemos demostrado: (i) que la regulación de la expresión de la subunidad catalítica (β-F1-ATPasa) de la H+-ATP sintasa humana se ejerce a nivel de la traducción durante el desarrollo y en oncogénesis (Fig. 1A); (ii) hemos caracterizado los mecanismos y vías de señalización que promueven la reprogramación metabólica de células tumorales (Fig. 1B) y (iii) documentado que muchos carcinomas humanos sobre-expresan el Factor de Inhibición 1 de la ATP sintasa (IF1) (Fig. 2A). Contrariamente a lo descrito previamente, hemos demostrado que IF1 actúa in vivo como un inhibidor de la actividad sintasa de la H+-ATP sintasa (Fig. 2B). La sobre-expresión de IF1 desencadena la inhibición de la OXPHOS y consecuentemente promueve la reprogramación metabólica de la célula tumoral a una glucólisis aeróbica más activa (Fig. 2B). Además, mediante la inhibición de la actividad de la H+-ATP sintasa, se genera una señal de especies reactivas de oxígeno (ROS) que desencadena en el núcleo una respuesta adaptativa, que es específica de tipo celular, encaminada a promover la proliferación y resistencia a muerte (Fig. 2B). Además, hemos desarrollado ratones transgénicos condicionales específicos de tejido que permiten la expresión regulada de IF1 para profundizar en la caracterización de las funciones biológicas de IF1.


 

Publicaciones relevantes:

1 - Formentini L, Pereira MP, Sánchez-Cenizo L, Santacatterina F, Lucas JJ, Navarro C, Martínez-Serrano A, Cuezva JM. (2014) In vivo inhibition of the mitochondrial H+-ATP synthase in neurons promotes metabolic preconditioning. EMBO J. 33(7):762-78.

2 - Sánchez-Aragó M, García-Bermúdez J, Martínez-Reyes I, Santacatterina F, Cuezva JM. (2013) Degradation of IF1 controls energy metabolism during osteogenic differentiation of stem cells. EMBO Rep. 14(7):638-44.

3 - Sánchez-Aragó M, Formentini L, Martínez-Reyes I, García-Bermudez J, Santacatterina F, Sánchez-Cenizo L, Willers IM, Aldea M, Nájera L, Juarránz A, López EC, Clofent J, Navarro C, Espinosa E, Cuezva JM. (2013) Expression, regulation and clinical relevance of the ATPase inhibitory factor 1 in human cancers. Oncogenesis. 2:e46.

4 - Sánchez-Aragó M, Formentini L, Cuezva JM. (2013) Mitochondria-mediated energy adaption in cancer: the H(+)-ATP synthase-geared switch of metabolism in human tumors. Antioxid Redox Signal. 19(3):285-98.

5 - Formentini L, Sánchez-Aragó M, Sánchez-Cenizo L, Cuezva JM. (2012) The mitochondrial ATPase inhibitory factor 1 triggers a ROS-mediated retrograde prosurvival and proliferative response. Mol Cell. 45(6):731-42.


 

Otras Actividades:

- Del grupo de investigación:

(i) Unidad 713 del CIBERER, en el Área de Patología Mitocondrial del CIBER de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III;

(ii) Grupo “Metabolismo Energético Traslacional” en el Área de Cáncer del Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12) y

(iii) Formamos parte y coordinamos el Consorcio MITOLAB de la Comunidad de Madrid.

- José M. Cuezva, (2011) ha sido Presidente del panel de evaluación “Biología Molecular y Celular” de la Comisión Nacional de Evaluación de la Actividad Investigadora (CNEAI).

- El grupo ha desarrollado el Servicio PROTEOmAb (2012) dirigido a la identificación y cuantificación de nuevos marcadores moleculares de enfermedad y/o a la respuesta a terapia, basado en tecnología de “Microarrays de Proteínas de Fase Reversa”. Con este Servicio se pretende ayudar a la comunidad científica y/o clínica en la evaluación y traslación de marcadores del metabolismo energético.


Patentes:

Fulvio Santacatterina, María Sánchez-Aragó y José M. Cuezva. “Un proceso y kit para el diagnóstico diferencial de una enfermedad que cursa con afectación muscular”. Número de Publicación: ES2432653. Fecha de publicación: 14/12/2013. Propietario: Universidad Autónoma de Madrid-CIBERER.


Tesis Doctorales:

1.- Laura Sánchez Cenizo (2014) "Función oncogénica del inhibidor de la H+-ATP sintasa, IF1: desarrollo y caracterización de modelos transgénicos condicionales y tejido-específicos". Universidad Autónoma de Madrid. Director: José M. Cuezva.

2.- Inmaculada Martínez Reyes (2012) "Mecanismos y vías de señalización implicados en la reprogramación metabólica en cáncer de colon”. Universidad Autónoma de Madrid. Director: José M. Cuezva.

3.- Imke M. Willers (2011) "Molecular mechanisms controlling the translation of the mRNA encoding the human catalytic β-subunit of mitochondrial H+-ATP synthase in cancer and development”. Universidad Autónoma de Madrid. Directores: José M. Cuezva y Álvaro D. Ortega.