Jueves, 14 de Diciembre de 2017
Biología Celular e Inmunología
    Transmisión de señales a través del receptor para el antígeno de células T

 

 

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Balbino Alarcón

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Resumen de Investigación:

El reconocimiento del antígeno por parte de los linfocitos T sorprende por su sensibilidad (son activados por unas decenas de moléculas de antígeno), por ser muy específicos (son activados por péptidos antigénicos que difieren en un único aminoácido de péptidos que son ignorados) y por presentar un amplio rango dinámico (las concentraciones de antígeno necesarias para la saturación de la respuesta son frecuentemente de 5 a 8 órdenes de magnitud superiores a las que inician la señal más débil). Estas propiedades en el reconocimiento de antígeno las ejercen a través de un receptor (el TCR) que presenta una afinidad baja por su ligando (el péptido antigénico unido a MHC), típicamente entre 1 y 10 mM. Creemos que la respuesta a esta paradoja se encuentra en que el TCR no actúa como una molécula aislada sino que se expresa, antes de la estimulación con antígeno, como oligómeros de distinto tamaño que pueden llegar a ser hasta de 20 TCRs. La organización del TCR en oligómeros puede dotar a los linfocitos T de una mayor avidez en el reconocimiento de antígeno y además permitir fenómenos de cooperatividad entre TCRs. De hecho, hemos demostrado que la unión de un ligando a un TCR resulta en la transmisión de un cambio conformacional a los TCRs no ligados. Por otro lado, estamos investigando los mecanismos intramoleculares de transmisión de señales desde las subunidades que reconocen el ligando a las que reclutan proteínas efectoras en el citoplasma. Finalmente, estamos estudiando el papel de la GTPasa TC21, de la familia RRas, en procesos fisiológicos de los linfocitos como la señalización homeostática, formación de la sinapsis inmunológica, selección tímica, formación de centros germinales, así como en procesos patológicos: participación en la formación de linfomas B y T, además de cáncer de pulmón y mama.

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La estimulación del TCR promueve un proceso fagocítico dependiente de TC21 y RhoG. Las células T son capaces de fagocitar microesferas de látex recubiertas de anti-CD3. Linfocitos primarios naif de ratón fueron incubados con microesferas de 6 mm fluorescentes (en naranja) durante 30 min y fueron teñidas con faloidina fluorescente (en verde) para visualizar la F-actina cortical. Se muestra una sección óptica para ilustrar que algunas microesferas fueron internalizadas completamente. Se utilizó un anticuerpo secundario anti-Ig de ratón marcado con Alexa 647 (en magenta) para determinar qué microesferas eran accesibles al medio exterior. Esto permitió distinguir microesferas completamente internalizadas (cabezas de flecha) de las exteriores e incluso demostrar la presencia de copas fagocíticas (flechas) en las cuáles la microesfera está parcialmente inaccesible al anticuerpo secundario.

    

 

Prevención de la inflamación de las vías respiratorias bajas por el compuesto de bajo peso molecular Ecra4h que inhibe la interacción TCR-Nck. Ecra4h inhibe la infiltración de las vías respiratorias por células inflamatorias en ratones sensibilizados con ovalbúmina en experimentos de Tomografía Molecular de Fluorescencia con la sonda ProSense 680 24 horas tras la exposición a un aerosol de ovalbúmina. El grupo de ratones tratados con Ecra4h recibió dos dosis de Ecra4h·HCl (1 mg, i.p.) en los tiempos de inmunización. El grupo placebo fue tratado sólo con el solvente y el grupo control no fue inmunizado con ovalbúmina. Cortesía de la Dra. Pilar Martín, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares.

 


 

Publicaciones relevantes:

  • Iborra, I., Soto, M., Stark-Aroeira, L., Castellano, E., Alarcón, B., Alonso, C., Santos, E., and Fernández-Malavé, E. (2011). H-ras and N-ras are dispensable for T-cell development and activation but critical for protective Th1 immunity. Blood 117, 5102-5111.
  • Martínez-Martin, N., Fernández-Arenas, E., Cemerski, S., Delgado, P., Turner, M., Heuser, J., Irvine, D.J., Huang, B., Bustelo, X.R., Shaw, A.S., and Alarcón, B. (2011). TCR internalization from the immunological synapse mediated by TC21- and RhoG GTPase-dependent phagocytosis. Immunity 35, 208-222.
  • Kumar, R., Ferez, M., Swamy, M., Arechaga, I., Rejas, M., Valpuesta, J.M., Schamel, W.W.A., Alarcon, B., and van Santen, H.M. (2011). Increased sensitivity of antigen-experienced T cells via enrichment for oligomeric TCR complexes. Immunity 35, 375-387.
  • Alarcón, B., Mestre, D. and Martínez-Martín, N. (2011). The Immunological Synapse: a Cause or Consequence of TCR triggering?. Immunology 133, 420-425.
  • Martín-Cófreces, N., Alarcón, B. and Sánchez-Madrid, F. (2011). Tubulin and actin interplay at the T cell and Antigen-presenting cell interface. Frontiers Immunol 2, 24.

Tesis doctorales:

Nuria Martínez Martín (2011). Caracterización de una ruta fagocítica mediada por el TCR en linfocitos T. Universidad Autónoma de Madrid. Director: Balbino Alarcón.