Jueves, 14 de Diciembre de 2017

Dinámica y función del genoma

      Síntesis de proteínas y su regulación en eucariontes

 

 

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César de Haro

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Resumen de Investigación:

En respuesta a distintas situaciones de estrés, incluidas infección viral, falta de nutrientes y radiación ultravioleta, la fosforilación transitoria de la subunidad α del factor de iniciación de la traducción 2 (eIF2α) reduce la síntesis global de proteínas, atenuando el gasto energético y facilitando la reprogramación de la expresión génica para remediar el daño. Nuestro interés se ha centrado en estas líneas:

1) Las eIF2α quinasas modulan el ciclo celular y la diferenciación sexual en Schizosaccharomyces pombe. Los tres miembros de la familia responden de forma diferencial al estrés producido por escasez de nutrientes, siendo la fosforilación del factor eIF2α esencial para la correcta parada del ciclo celular en la fase G1 y para el apareamiento de las céulas en ausencia de nitróeno, promoviendo su supervivencia.

Fig02 300       

 

 En S. pombe la fosforilación de eIF2α es necesaria para una correcta parada del ciclo celular en la fase G1 en situaciones de ausencia de nitrógeno. (A) Mediante citometría de flujo, se observa que en ausencia de nitrógeno las células eIF2αS52A, que expresan un eIF2α no fosforilable, retrasan significativamente su parada en la fase G1 del ciclo celular. (B) En las micrografías ópticas (Nomarski) y fluorescentes (DAPI) se observa que, a diferencia de las células salvajes (WT) que pasan de G2-M a G1 dividiéndose y redondeándose, las células eIF2αS52A continúan alargándose sin llegar a dividirse.

  2) Ccr4-Not es un complejo que coordina diferentes aspectos de la regulación de la expresión génica, desde la síntesis de ARNm a su degradación. Hemos estudiado la relación de varias proteínas del complejo Ccr4-Not con los sistemas de respuesta a estrés en Schizosaccharomyces pombe. A través de la interacción proteína-proteína y la relación genética hemos intentado desentrañar los vínculos entre las rutas de MAPKs activadas por stress y el complejo Ccr4-Not.

Recientemente, nuestro grupo y el del Dr. Iván Ventoso se han fusionado para desarrollar mejor nuestros objetivos consistentes en: i) estudiar la forma en que las células detectan distintas formas de estrés (radiación ultravioleta, escasez de nutrientes), y responden, a través de la actividad de las eIF2α quinasas; ii) descripción exhaustiva de la reprogramación traduccional en respuesta a estrés utilizando como sistemas modelo el ratón y la levadura de fisión S. pombe; iii) identificación de secuencias y estructuras de los mRNAs, así como de factores proteicos, implicados en dicha reprogramación de la expresión génica; iv) estudiar las implicaciones de estos procesos en la longevidad y en el desarrollo de enfermedades relacionadas con la edad (cáncer).

Figure 2         Esquema de la reprogramación traduccional en respuesta a estrés utilizando como sistemas modelo el ratón y la levadura de fisión S. pombe.

 


 

Publicaciones recientes:

Rodríguez-Gabriel, M.A. (2014) Analyzing Cdc2/Cdk1 activation during stress response in Schizosaccharomyces pombe. Methods Mol. Biol. 1170, 383-392.

Jiménez-Díaz, A., Remacha, M., Ballesta, J.P.G. and Berlanga, J.J. (2013) Phosphorylation of initiation factor eIF2 in response to stress conditions is mediated by acidic ribosomal P1/P2 proteins in Saccharomyces cerevisiae. PLoS One 8, e84219.

García-Santamarina, S., Boronat, S., Calvo, I.A., Rodríguez-Gabriel, M.A., Ayté, J., Molina, H. and Hidalgo, E. (2013) Is oxidized thioredoxin a major trigger for cysteine oxidation? Clues from a redox proteomics approach. Antioxid Redox Signal. 18, 1549-1556.

Fernández-Vázquez, J., Vargas-Pérez, I., Sansó, M., Buhne, K., Carmona, M., Hermand, D., Rodríguez-Gabriel, M.A., Ayté, J., Leidel, S. and Hidalgo, E. (2013) modification of tRNA(Lys) UUU by elongator is essential for efficient translation of stress mRNAs. PLoS Genet. 9, e1003647.

Matia-González, A.M., Hasan, A., Moe, G.H., Mata, J. and Rodríguez-Gabriel, M.A. (2013) Functional characterization of Upf1 targets in Schizosaccharomyces pombe. RNA Biol. 10, 1057-1065.

Martín, R., Berlanga, J.J. and de Haro, C. (2013) New roles of the fission yeast eIF2alpha kinases Hri1 and GCN2 in response to nutritional stress. J. Cell Sci.. 126, 3010-3020

Del Pino, J., Jiménez, J.L., Ventoso, I., Castelló, A., Muñoz-Fernández, M.A., de Haro, C. and Berlanga, J.J. (2012) GCN2 has inhibitory effect on human immunodeficiency virus-1 protein synthesis and is cleaved upon viral infection. PLoS One. 7, e47272.

 


 

Tesis doctorales recientes:

Marina Portantier (2013). Papel del complejo Ccr4-Not en la respuesta a estrés mediada por la MAPK Spc1 en Schizosaccharomyces pombe. Universidad Autónoma de Madrid. Director: Miguel Ángel Rodríguez Gabriel.

Javier del Pino García (2012). Interacción funcional de la eIF2alfa quinasa GCN2 con el virus de la inmunodeficiencia humana VIH-1. Universidad Autónoma de Madrid. Directores: Juan José Berlanga y César de Haro.

Ruth Martín Martín (2012). Caracterización funcional de las eIF2alfa quinasas de Schizosaccharomyces pombe en distintas situaciones de estrés. Universidad Autónoma de Madrid. Directores: César de Haro y Juan José Berlanga.