Cabecera 2 940 CBMSO CSIC UAM

Lunes, 10 de Diciembre de 2018

 

Neuropatología Molecular

    Fisiopatología de los transportadores de glicina en la neurotransmisión                                              glicinérgica: hiperplexia y dolor

 


Grupo-400 

 


Carmen Aragón

DCompogrupo

DListado

 

Resumen de Investigación:

Nuestro interés es el estudio del mecanismo funcional, biogénesis, tráfico intracelular y regulación de los transportadores de glicina, GlyTs (GlyT1 y GlyT2) del SNC, proteínas de la membrana plasmática de neuronas y astrocitos responsables de la finalización de la transmisión glicinérgica inhibidora. Nuestra investigación está orientada a patologías del SNC de mamíferos asociadas a disfunciones de las vías glicinérgicas, principalmente alteraciones neuromusculares como la hiperplexia hereditaria humana y dolor neuropático. Mutaciones en el gen de GlyT2 (SLC6A5) son causantes de la hiperplexia humana y la distonía muscular congénita tipo 2 en terneros.

Mediante estudios estructurales y dinámicos utilizando modelos 3D de GlyTs, que hemos generado y validado experimentalmente en colaboración con el Dr. Antonio Morreale (Unidad de Bioinformática del CBMSO), hemos identificado una región en el vestíbulo extracelular de GlyT2 implicada en la selectividad de cationes y en el mecanismo de acoplamiento del transporte de glicina.

Nos interesa el estudio del tráfico intracelular de GlyT2 en la terminal sináptica por ser un mecanismo fundamental en el control de la actividad glycinérgica ya que proporciona una forma rápida para modular la actividad del transportador en la superficie celular. Hemos descrito los mecanismos molecular es de endocitosis constitutiva y regulada por PKC a través de los cuales GlyT2 recicla entre la superficie y el interior celular así como el papel que los subdominios rafts de membrana plasmática y la ubiquitinación desempeñan en la internalización constitutiva y regulada del transportador, respectivamente.

Hemos descrito una regulación paracrina coordinada y antagónica de la actividad de GlyT1 y GlyT2 a través de receptores purinérgicosP2Y1. Este mecanismo produce un incremento de la neurotransmisión glicinérgica inhibidora y una reducción de la neurotransmisión glutamatérgica excitadora lo que podría conducir a anti-nocicepción.

Recientemente hemos identificado una nueva mutación dominante en el gen de GlyT2 en ocho pacientes de hiperplexia. La expresión heteróloga y caracterización de la mutación (Y705C) nos ha permitido determinar alteraciones en el tráfico y en las propiedades bioquímicas y de maduración del transportador mutante.

 

Fig01-300 --------- Fig02-300
Análisis genético y estructural de la mutación Y705C (GlyT2) en pacientes de hiperplexia. A, Secuencias parciales del exon 15 pertenecientes a un individuo control y un paciente de hiperplexia, respectivamente. B, Modelo molecular de GlyT2 mostrando la localización de la Tyr-705 en el dominio transmembrana 11 (TM11).  

 

Colocalización de GlyT2 silvestre (A) y la mutación 4KR (sustitución de las cuatro lisinas del C-terminal por argininas) (B) con sintaxina 1A y sintenina-1. Neuronas de hipocampo de rata de 10 días en cultivo se transfectan con GlyT2 silvestre o con la mutación 4KR, se identifican con anticuerpos específicos y se analizan por microscopía confocal de fluorescencia.

     

 


 

 Publicaciones relevantes:

  • Giménez, C., Pérez-Siles, G., Martínez-Villarreal, J., Arribas-González, E., Jiménez, E.,  Núñez, E., de Juan-Sanz, J., Fernández-Sánchez, E., García-Tardón, N., Ibáñez, I., Romanelli, V., Nevado, J., James, V.M., Topf., M., Thomas, R.H., Desviat, L.R., Aragón, C., Zafra, F., Rees, M.I., Lapunzina, P., Harvey, R.J., and  López-Corcuera, B.  (2012). A novel dominant hyperekplexia mutation Y705C alters trafficking and biochemical properties of the presynaptic glycine transporter GlyT2". J. Biol. Chem. 287:28986-9002.
  • de Juan-Sanz, J, Núñez, E, López-Corcuera, B and Aragón, C. (2013) “Constitutive Endocytosis and Turnover of the Neuronal Glycine Transporter GlyT2 Is Dependent on Ubiquitination of a C-Terminal Lysine Cluster. PLoS ONE 8(3): e58863.
  • Arribas-González, E., Alonso-Torres, P., Aragón, C. and López-Corcuera, B. (2013). Calnexin-assisted biogenesis of the neuronal glycine transporter 2 (GlyT2). PLoS One. 8(5):e63230
  • de Juan Sanz, J., Núñez, E., Villarejo-López, L., Pérez-Hernández, D., Rodríguez-Fraticelli, A., López-Corcuera, B., Vázquez, J. and Aragón, C. (2013). Na+/K+-ATPase is a new interacting partner for the neuronal glycine transporter GlyT2 that down-regulates its expresión in vitro and in vivo. J Neurosci. 33:14269-81.

Premios:

- Carmen Aragón. Académico Correspondiente de la Real Academia Nacional de Farmacia (9 de junio de 2011).

- Jaime de Juan-Sanz. Premio "Juan Abelló" (2012). Concurso científico anual de la Real Academia Nacional de Farmacia. Regulation of the glycinergic neurotransmission during inflammatory pain: A new pathway in the action of Prostaglandin E2 in the spinal cord. de Juan-Sanz, J., Núñez, E., López-Corcuera, B. and Aragón C.


Otras actividades:

- Pertenencia al Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER, grupo U751) del Instituto de Salud Carlos III desde 2007.
- Pertenencia al Grupo de Investigación «Implicación de los SistemasGlicinérgico y Glutamatérgico en Patologías del Sistema Nervioso Central» (Jefe del grupo: Cecilio Giménez) perteneciente al Instituto de Investigación Biosanitaria IdiPAZ desde noviembre 2010.


 

Tesis doctorales:

Jaime de Juan Sanz (2013). Estudio del tráfico intracelular del transportador neuronal de glicina GlyT2: Modulación por lipid rafts, ubiquitinación e interacción con Na/K ATPasa. Universidad Autónoma de Madrid. Directores: Carmen Aragón Rueda y Beatriz López Corcuera.

¡Atención! Este sitio usa cookies y tecnologías similares.

Si no cambia la configuración de su navegador, usted acepta su uso. Saber más

Acepto

POLÍTICA DE COOKIES

¿Qué son las cookies?

Una cookie es un fichero que se descarga en su ordenador al acceder a determinadas páginas web. Las cookies permiten a una página web, entre otras cosas, almacenar y recuperar información sobre los hábitos de navegación de un usuario o de su equipo y, dependiendo de la información que contengan y de la forma en que utilice su equipo, pueden utilizarse para reconocer al usuario.

Tipos de cookies

A continuación, se realiza una clasificación de las cookies en función de una serie de categorías. No obstante es necesario tener en cuenta que una misma cookie puede estar incluida en más de una categoría.

  1. Tipos de cookies según la entidad que las gestione

    Según quien sea la entidad que gestione el equipo o dominio desde donde se envían las cookies y trate los datos que se obtengan, podemos distinguir:

    • Cookies propias: son aquéllas que se envían al equipo terminal del usuario desde un equipo o dominio gestionado por el propio editor y desde el que se presta el servicio solicitado por el usuario.
    • Cookies de terceros: son aquéllas que se envían al equipo terminal del usuario desde un equipo o dominio que no es gestionado por el editor, sino por otra entidad que trata los datos obtenidos través de las cookies. En el caso de que las cookies sean instaladas desde un equipo o dominio gestionado por el propio editor pero la información que se recoja mediante éstas sea gestionada por un tercero, no pueden ser consideradas como cookies propias.

  2. Tipos de cookies según el plazo de tiempo que permanecen activadas

    Según el plazo de tiempo que permanecen activadas en el equipo terminal podemos distinguir:

    • Cookies de sesión: son un tipo de cookies diseñadas para recabar y almacenar datos mientras el usuario accede a una página web. Se suelen emplear para almacenar información que solo interesa conservar para la prestación del servicio solicitado por el usuario en una sola ocasión (p.e. una lista de productos adquiridos).
    • Cookies persistentes: son un tipo de cookies en el que los datos siguen almacenados en el terminal y pueden ser accedidos y tratados durante un periodo definido por el responsable de la cookie, y que puede ir de unos minutos a varios años.

  3. Tipos de cookies según su finalidad

    Según la finalidad para la que se traten los datos obtenidos a través de las cookies, podemos distinguir entre:

    • Cookies técnicas: son aquéllas que permiten al usuario la navegación a través de una página web, plataforma o aplicación y la utilización de las diferentes opciones o servicios que en ella existan como, por ejemplo, controlar el tráfico y la comunicación de datos, identificar la sesión, acceder a partes de acceso restringido, recordar los elementos que integran un pedido, realizar el proceso de compra de un pedido, realizar la solicitud de inscripción o participación en un evento, utilizar elementos de seguridad durante la navegación, almacenar contenidos para la difusión de videos o sonido o compartir contenidos a través de redes sociales.
    • Cookies de personalización: son aquéllas que permiten al usuario acceder al servicio con algunas características de carácter general predefinidas en función de una serie de criterios en el terminal del usuario como por ejemplo serian el idioma, el tipo de navegador a través del cual accede al servicio, la configuración regional desde donde accede al servicio, etc.
    • Cookies de análisis: son aquéllas que permiten al responsable de las mismas, el seguimiento y análisis del comportamiento de los usuarios de los sitios web a los que están vinculadas. La información recogida mediante este tipo de cookies se utiliza en la medición de la actividad de los sitios web, aplicación o  lataforma y para la elaboración de perfiles de navegación de los usuarios de dichos sitios, aplicaciones y plataformas, con el fin de introducir mejoras en función del análisis de los datos de uso que hacen los usuarios del servicio.

Cookies utilizadas en nuestra web

La página web del CBMSO utiliza Google Analytics. Google Analytics es una herramienta sencilla y fácil de usar que ayuda a los propietarios de sitios web a medir cómo interactúan los usuarios con el contenido del sitio. Puede consultar más información sobre las cookies utilizadas por Google Analitycs en este enlace.

Aceptación de la Política de cookies

El Centro de Biología Molecular Severo Ochoa asume que usted acepta el uso de cookies si continua navegando al considerar que se trata de una acción consciente y positiva de la que se infiere el consentimiento del usuario. En tal sentido se le informa previamente de que tal conducta será interpretada en el sentido de que acepta la instalación y utilización de las cookies.

Ante esta información es posible llevar a cabo las siguientes acciones:

Cómo modificar la configuración de las cookies

Usted puede restringir, bloquear o borrar las cookies de cualquier página web, utilizando su navegador. En cada navegador la operación es diferente, aquí le mostramos enlaces sobre este particular de los navegadores más utilizados: