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Viernes, 6 de Diciembre de 2019

Iniciación interna de la traducción en mRNAs eucarióticos

 

Grupo400

 


Encarnación Martínez-Salas

ECompogrupo

EListado

 

 

 

Resumen de investigación:

El objetivo principal de nuestro grupo consiste en entender los principios que guían el inicio de la traducción en mRNAs eucarióticos mediante el análisis estructural y funcional de regiones no codificantes, la identificación de proteínas que interacciona con RNA (RBPs), y la búsqueda de nuevos elementos reguladores de RNA (sitios de entrada interna del ribosoma, IRES). Gemin5 es un componente del complejo SMN, cuyo defecto causa atrofia muscular espinal (SMA), una enfermedad rara autosómica. La caracterización de los interactores de Gemin5 ha proporcionado información sobre nuevas funciones de esta proteína (Fig. 1). En su extremo C-terminal Gemin5 contiene un dominio de unión a RNA (RBD) bipartito no-convencional (RBS1-RBS2), mientras que la región N-terminal contiene repeticiones WD que median la interacción con el ribosoma. Procedimientos basados en CLIP nos permitieron identificar una región del propio mRNA entre los targets del dominio RBS1 en células en cultivo. El análisis funcional de esta interacción reveló un mecanismo de autocontrol positivo que regula la traducción del propio mRNA mediante la interacción del dominio RBS1 con el mRNA.

El estudio de elementos reguladores de RNA tiene como objetivo entender la capacidad codificante del genoma eucariótico, incluyendo mecanismos alternativos ausentes en la anotación de genomas en condiciones normales y en repuesta a estrés. Los IRES sustituyen funcionalmente el extremo 5´-cap que proporciona el sitio de anclaje de la maquinaria de traducción en mRNAs convencionales. A pesar de la diversidad de secuencia, estructura y requerimiento de factores (eIFs, RBPs), la estructura del IRES determina su función La Fig. 2 muestra cambios conformacionales observados mediante SHAPE en el IRES incubado con ribosomas nativos. Nuestros resultados pueden contribuir a mejorar la predicción de motivos IRES en el transcritoma celular, así como inferir la función de RBPs que contiene RBDs desconocidos en el control de la expresión génica.

 

figure 1

Fig. 1

 

figure 1

Fig. 2

 


 

Publicaciones relevantes:

  • Francisco-Velilla R, Embarc-Buh A, Martinez-Salas E (2019) RNA-binding modes impacting on translation control: the versatile multidomain protein Gemin5. BioEssays 41(4):e1800241.
  • Fernandez-Chamorro J, Francisco-Velilla R, Ramajo J, Martinez-Salas E (2019) IRES-driven RNA localization at ER-Golgi compartment is mediated by RAB1b and ARF5. Life Sci Alliance 2(1). pii: e201800131.
  • Lozano G, Francisco-Velilla R, Martinez-Salas E (2018) Deconstructing IRES elements: an update of structural motifs and functional divergences. Open Biology 8 (11).  pii: 180155.
  • Rodriguez-Pulido M, Sanchez-Aparicio MT, Martinez-Salas E, Garcia-Sastre A, Sobrino F, Saiz M (2018) Innate immune sensor LGP2 is cleaved by the leader protease of foot-and-mouth disease virus. Plos Pathog 14(6): e1007135.
  • Francisco-Velilla R, Fernandez-Chamorro J, Dotu I, Martinez-Salas E (2018) The RNA landscape of the non-canonical RNA-binding domain of Gemin5 unveils a feedback loop with its own mRNA counteracting the negative effect on translation. Nucleic Acids Res 46, 7339-7353.
  • Lozano G, Francisco-Velilla R, Martinez-Salas E (2018) Ribosome-dependent conformational flexibility changes and RNA dynamics of IRES domains revealed by differential SHAPE. Sci Rep 8(1): 5545.
  • Martínez-Salas E, Francisco-Velilla R, Fernandez-Chamorro J, Embarek, MA (2018) Insights into structural and mechanistic features of viral IRES elements. Front Microbiol 8:2629.
  • Galan A, Lozano G, Piñeiro D, Martinez-Salas E (2017) G3BP1 interacts directly with the FMDV IRES and negatively regulates translation. FEBS J 284, 3202-3217.
  • Diaz-Toledano R, Lozano G, Martínez-Salas E (2017) In-cell SHAPE uncovers dynamic interactions between the untranslated regions of the foot-and-mouth disease virus RNA. Nucleic Acids Res 45, 1416-1432.
  • Francisco-Velilla R, Fernandez-Chamorro J, Ramajo J, Martínez-Salas, E. (2016) The RNA-binding protein Gemin5 binds directly to the ribosome and regulates global translation. Nucleic Acids Res 44, 8335-8351.
  • Lozano G, Jimenez-Aparicio R, Herrero S, Martínez-Salas E (2016) Fingerprinting the junctions of RNA secondary structure by an open-paddle wheel diruthenium compound. RNA 22, 330-338.
  • Lozano G, Fernandez N, Martínez-Salas E (2016) Modeling three-dimensional structural motifs of viral IRES. J Mol Biol 2016, 428, 767-776.
  • Fernandez-Chamorro J, Lozano G, Garcia-Martin JA, Ramajo J, Dotu I, Clote P, Martínez-Salas E (2016) Designing synthetic RNAs to determine the relevance of structural motifs in picornavirus IRES elements. Sci Rep 6, 24243.
  • Garcia-Martin, J.A., Dotu, I., Fernandez-Chamorro, J., Lozano, G., Ramajo, J., Martínez-Salas, E., and Clote, P (2016) RNAiFold2T: constraint programming design of thermo-IRES switches. Bioinformatics 32, i360-i368.
  • Lozano G, Trapote A, Ramajo J, Elduque X, Grandas A, Robles J, Pedroso E, Martínez-Salas E. (2015) RNA local flexibility perturbation of the IRES element induced by a novel ligand inhibits viral RNA translation. RNA Biol 12, 555-568.
  • Lozano G, Martínez-Salas E (2015) Structural insights into viral IRES-dependent translation mechanisms. Curr Opin Virol 12, 113-120.
  • Piñeiro D, Fernandez-Chamorro J, Francisco-Velilla R, Martínez-Salas E (2015) Gemin5: a multitasking RNA-binding protein involved in translation control. Biomolecules 5, 528-544.
  • Martínez-Salas E, Francisco-Velilla R, Fernandez-Chamorro J, Lozano G, Diaz-Toledano R (2015) Picornavirus IRES elements: RNA structure and host protein interactions. Virus Res 206, 62-73.
  • Francisco-Velilla R, Fernandez-Chamorro J, Lozano G, Diaz-toledano R, Martínez-Salas E (2015) RNA-protein interaction methods to study viral IRES elements. Methods 91, 3-12

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Martinez-Salas+E

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