Disfunción mitocondrial en enfermedades metabólicas
Resumen de Investigación:
Las mitocondrias son orgánulos celulares extremadamente complejos que desempeñan funciones esenciales en múltiples aspectos de la biología celular. Si bien en sus inicios se pensaba que su única función era la de generar ATP, hoy es evidente que participan en multitud de procesos celulares como la regulación del balance calcio, la apoptosis, el equilibrio redox o la identidad celular. Debido a lo polifacético que son estos orgánulos y la importancia que tienen en procesos biológicos y metabólicos, no es sorprendente que su disfunción esta ligada a numerosas patologías humanas como enfermedades neurodegenerativas, diabetes, cáncer o envejecimiento. En nuestro laboratorio buscamos entender los componentes moleculares que regulan la función mitocondrial e integrar este conocimiento en diferentes contextos fisiológicos y patológicos.
Actualmente estamos centrando nuestros esfuerzos en dos áreas de investigación especificas. Primero, nos proponemos elucidar los mecanismos moleculares por los cuales la disfunción mitocondrial compromete negativamente la viabilidad celular y debilita el correcto funcionamiento de órganos y tejidos. Segundo, estamos interesados en entender como las células cancerosas reprograman su metabolismo frente a microambientes tumorales desfavorables para aumentar su supervivencia y proliferación.
Fig.1: Las mitocondrias catabolizan diversos nutrientes para producir energía (ATP), generan precursores biosintéticos y mantienen la homeostasis redox. Nuestro laboratorio está interesado en estudiar cómo estos procesos metabólicos influyen en procesos patofisiologicos como la neurodegeneración o la progresión tumoral.
Fig.1: Modelo que ilustra cómo la inhibición del NADPH producido por la via de las pentosas fosfato es compensado por el incremento del “mitochondrial one-carbon metabolism “ y los niveles de la enzima ALDH1L2. Por el contrario, células y tejidos con disfunción mitocondrial tienen comprometido el catabolismo de la serina por esta ruta y la producción asociada de NADPH, lo cual reduce los niveles de GSH y aumenta el estrés oxidativo causando inflamación y muerte celular. La expresión de ME1 incrementa los niveles de NADPH y es capaz de corregir este desequilibrio redox lo que puede representar una opción terapéutica para enfermedades asociadas con la disfunción mitocondrial que cursan con elevados niveles de estrés oxidativo.
Fig. 2: Nuestras investigaciones han elucidado el mecanismo por el cual la deprivación de glucosa activa la generación de ATP mitocondrial. Cuando la glucosa es limitante, la quinasa PERK se activa y estimula la formación de crestas mitocondriales. En paralelo el eje PERK-eIF2a-ATF4 incrementa los niveles de SCAF1 para asistir a la formación de los supercomplejos de la cadena de transporte de electrones mitocondrial. Todo este programa tiene como finalidad estimular el sistema OXPHOS e incrementar la produción de ATP mitocondrial en condiciones en las que la glucólisis esta reducida a consecuencia de una falta en el aporte de glucosa.
| Apellidos | Nombre | Laboratorio | Ext.* | Categoría profesional | |
|---|---|---|---|---|---|
| Balsa Martínez | Eduardo | 427 | 4739 | ebalsa(at)cbm.csic.es | Investigador Doctor |
| Castillo Serrulla | Pablo | 427 | 4740 | pcastillo(at)cbm.csic.es | Titulado Sup.de Actividades Técn. y Profes. GP1 |
| Cruz Vilchez | Víctor Manuel | 427 | 4739 | vmcruz(at)cbm.csic.es | M3 Predoc.formación |
| Jaraíz Rodríguez | Miriam | 427 | 4739 | mjaraiz(at)cbm.csic.es | Titulado Superior Grado de Doctor |
| Laine Menéndez | Sara | 427 | 4740 | sara.laine(at)cbm.csic.es | Investigador Doctor |
| Losada de Paz | Raquel | 427 | 4740 | rlosada(at)cbm.csic.es | Titulado Sup.de Actividades Técn. y Profes. GP1 |
| Pozo Ramos | Natalia del | 427 | 4740 | ndelpozo(at)cbm.csic.es | Tco. de Investigación y Laboratorio |
| Prado Montero | Lucía del | 427 | 4740 | ldelprado(at)cbm.csic.es | Titulado Sup.de Actividades Técn. y Profes. GP1 |
| Roca Portoles | Alba | 427 | 4740 | alba.roca(at)cbm.csic.es | Investigador Doctor |
| Zamora Dorta | Marcos Javier | 427 | 4740 | mzamora(at)cbm.csic.es | Contrato Predoctoral |
Publicaciones relevantes:
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- Balsa E, Soustek MS, Thomas A, Cogliati S, Garcia-Poyatos C, Martin-Garcia E, Jedrychowski M, Gygi SP, Enríquez JA, Puigserver P. ER and Nutrient Stress Promote Assembly of Respiratory Chain Supercomplexes Through PERK/eIF2α Axis. Mol Cell. 2019. Jun 6;74(5):877-890.
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Financiación:
- Ministerio de Ciencia e Innovación (MICINN):
- Ramón y Cajal 2018 (RYC2018-024342-I)
- Programa Estatal de I+D+i (PID2019-110766GA-I00)
- EC-European Research Council:
- ERC Starting Grant (2020 ERC-Stg) 948478 MitoCure
