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Lunes, 9 de Diciembre de 2019

Morfogénesis y diferenciación del Sistema Nervioso Central en vertebrados

Grupo-400

 


Paola Bovolenta

Ccompogrupo

CListado

 

Resumen de Investigación:

El cerebro y la retina, al igual que otras estructuras del sistema nervioso central (SNC), se desarrollan durante un periodo bastante largo de tiempo antes de llegar a su organización final. Este periodo tan largo es necesario para que millones de células neuronales adquieran, de una forma progresiva, su identidad final, estableciendo, además, entre ellas, una red de conexiones bastante elaborada. Conseguir una organización tan compleja es fundamental para nuestra vida cotidiana y nuestro bienestar. Con el envejecimiento, nuestro cerebro también cambia de una forma progresiva, pero desafortunadamente "en la dirección opuesta". Esto comienza a limitar nuestras capacidades para interaccionar con el entorno y otras personas. Cuando estos cambios son drásticos, como sucede en personas que pierden visión porque sus "fotorreceptores" degeneran o en aquellos que padecen la enfermedad de Alzheimer, realizar tareas sencillas o relacionarse con el entorno más próximo se vuelve prácticamente imposible. Por lo tanto, entender como se forma un cerebro en perfecto estado funcional y saber como preservarlo se encuentra en un punto intermedio entre la comprensión de su desarrollo y la identificación de las causas de su envejecimiento. Nuestro laboratorio divide su actividad entre estos dos extremos. Por un lado, investigamos a) cómo se forma el sistema visual; por el otro, b) buscamos las causas moleculares que subyacen a las alteraciones cerebrales que ocurren durante el envejecimiento y/o en la enfermedad de Alzheimer.

a) Durante más de veinte años, nuestro equipo ha contribuido a identificar y estudiar los componentes moleculares que coordinan el desarrollo del sistema visual de vertebrados. Apoyándonos en estos conocimientos, en la actualidad estamos investigando cómo se forma el epitelio pigmentario de la retina (RPE) y cómo este contribuye a la arquitectura global del ojo. El RPE está formado por una monocapa de células ubicada en la parte posterior de la retina neural. Su función, absolutamente indispensable para nuestra visión, es la de proteger, nutrir y apoyar la actividad de los fotorreceptores, las células de la retina encargadas de captar los estímulos lumínicos. Inicialmente es RPE esta compuesto de células neuroepiteliales aparentemente idénticas a las de la retina neural, pero rápidamente se transforman en una capa de células pigmentadas, cuboidales/escamosas (Figura 1). Se sabe muy poco de cómo ocurre esta transformación. Utilizando embriones de pez cebra y pollo como modelos, estamos estudiando los mecanismos celulares y moleculares que subyacen a esta transformación. Además, queremos entender si esta transformación es necesaria para que el ojo de los vertebrados adquiera su forma final de copa. En otras palabras, queremos saber cual es el impacto de una formación defectuosa del RPE sobre la forma que el ojo adquiere. De forma similar, también queremos conocer cómo se adapta el sistema visual a la formación anómala de algunos de sus componentes. Por ejemplo, ¿qué le ocurre al ojo si las estructuras visuales talámicas no se forman de forma adecuada?

b) Cuando el cerebro envejece, el número de conexiones funcionales entre las distintas neuronas disminuye y el cerebro asume un estado de "inflamación" de bajo grado, pero crónico. Estos cambios se encuentran exacerbados en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA), caracterizada también por la acumulación de las típicas "placas amiloideas" (Figura 2). Desde un punto de vista molecular, la pérdida de conexiones, la inflamación y la formación de placas amiloideas tienen en común la actividad de la metaloproteasa ADAM10. Recientemente, nuestro grupo ha demostrado que una pequeña proteína secretada, conocida como Secreted Frizzled Related Protein 1 (SFRP1), actúa como un inhibidor endógeno de ADAM10. En base a esta observación, nos planteamos si era posible que parte de los rasgos patológicos de la EA fueran debidos a la presencia de niveles elevados de SFRP1, interfiriendo por lo tanto con la actividad de ADAM10. Nuestro trabajo ha validado esta hipótesis, demostrando que SFRP1 contribuye a la patogénesis de EA, mientras que la neutralización de su actividad en un modelo de ratón previene la progresión de la enfermedad y la pérdida de memoria presente en EA (o como consecuencia del envejecimiento). En base a este resultado alentador y aprovechando los diferentes modelos de ratones transgénicos que hemos generado, ahora estamos investigando la implicación directa de Sfrp1 en la pérdida de conexiones neuronales y en la inflamación presente en la EA y en el envejecimiento. Además, estamos explorando en mas detalle si la neutralización de SFRP1 puede representar una estrategia terapéutica eficaz contra la EA.

 

figura1

Figura 1: Retina en un embrión de pez cebra. El epitelio pigmentario de la retina está marcado en verde, mientras que el contorno de las células de la retina neural está marcado en púrpura. Los núcleos de todas las células están marcados en azul.

 

figura2

Figura 2: Ejemplo de una placa amiloidea humana positiva para la proteína SFRP1 (rojo) y rodeada de células gliales (verde).

 


 

Publicaciones recientes seleccionadas:

  • Esteve P, Rueda-Carrasco J, Mateo, I, Martin-Bermejo MJ, Draffin, J, Pereyra, G, Sandonís A, Crespo I, Moreno I, Garcia-Esparcia P, Gomez-Tortosa E, Rabano A, Fortea J, Alcolea D, Lleo A, Heneka MT, Valpuesta, JM, Esteban, JA, Ferrer I, Dominguez M and Bovolenta P (2019) Elevated levels of Secreted-Frizzled-Related-Protein 1 contribute to Alzheimer’s disease pathogenesis. Nat Neurosci. 22, 1258-1268. (Editors’ choice in Sci. Transl. Med, 2019, 11, eaay7697)
  • Bertacchi M., Gruart, A., Kaimakis P., Allet C., Serra L., Giacobini P., Delgado-García JM., Bovolenta P., and Studer M. (2019) Mouse Nr2f1 haploinsufficiency unveils new pathological mechanisms of human BBSOA syndrome. EMBO Mol Med 11: e10291 (cover caption article)
  • Esteve P.* Crespo I.*, Kaimakis, P., Sandonís A. and Bovolenta P. (2019) Sfrp1 modulates cell-signaling events underlying telencephalic patterning, growth and differentiation. Cereb. Cortex 229, 1059–1074 (* co-authors)
  • Moreno-Marmol, T., Cavodeassi, F. and Bovolenta P. (2018). Setting eyes on the retinal pigment epithelium. Front Cell Dev Biol, 6, 145. doi: 10.3389/fcell.2018.00145.
  • Marcos S., Nieto-Lopez F., Sandonis A., Di Marco, F., Cardozo M., Esteve, P. and Bovolenta P. (2015) Secreted Frizzled Related Proteins modulate pathfinding and fasciculation of mouse retina ganglion cell axons by direct and indirect mechanisms. J. Neurosci. 35, 4729-4740 (cover caption article; Selected in The Faculty of 1000)
  • Marcos, S. González, M., Beccari, L., Carramolino, L., Martin-Bermejo MJ, Amarie O, Mateos-San Martín D., Torroja C, Bogdanovic O, Doohan R., Puk O, Hrabě de Angelis M, Graw J, Gomez-Skarmeta JL, Casares F, Torres M.*, and Bovolenta P.* (2015) Meis1 coordinates a network of genes implicated in eye development and microphthalmia. Development 142, 3009-3020 * co-senior authors
  • Cardozo M., Sánchez-Arrones L., Sandonis A., Sánchez-Camacho C., Gestri G., Wilson SW, Guerrero, I. and Bovolenta P. (2014) Cdon acts as a Hedgehog decoy receptor during proximal-distal patterning of the optic vesicle. Nature Comm. 5:4272. (Selected in The Faculty of 1000)
  • Sanchez-Arrones, L.*, Nieto-Lopez, F.*, Sanchez-Camacho, C, Carreres MI, Herrera, E, Okada, A Bovolenta, P. (2013) Shh/Boc signaling is required for sustained generation of ipsilateral-projecting ganglion cells in the mouse retina. J. Neurosci. 33, 8596-607 (Featured article) *Equally contributor
  • Esteve P., Sandonìs A., Cardozo M., Malapeira J., Ibañez C., Crespo I., Marcos S., Gonzalez-Garcia S., Toribio M.L., Arribas J., Shimono A., Guerrero I. and Bovolenta P. (2011). Sfrps act as negative modulators of ADAM10 to regulate retinal neurogenesis. Nat. Neurosci. 14, 562-569. (Selected in The Faculty of 1000)
  • Esteve, P., Sandonìs A., Ibañez C., Shimono A., Guerrero I. and Bovolenta P. (2011) Secreted Frizzled-Related Proteins are required for Wnt/βcatenin signalling activation in the vertebrate optic cup. Development 138, 4179-4184. (Featured article)

 


 

Tesis en curso o recientes:

  • Yap-Taz en la especificación del epitelio pigmentado de vertebrados. Carlos Camacho de la Macorra. Facultad de Ciencias, Universidad Autónoma de Madrid. Co-Dirección: Dr. Marcos Cardozo. En desarrollo.
  • Implicacion de Sfrp1 en envejecimiento cerebral. Guadalupe Pereyra. Facultad de Ciencias, Universidad Autónoma de Madrid. Co-Dirección: Dra. Pilar Esteve. En desarrollo.
  • Niveles elevados de SFRP1 en un modelo transgénico de raton desencadenan neuroinflamacion y perdida de memoria. Ines Mateos Ruiz. Facultad de Ciencias, Universidad Autónoma de Madrid. Co-Dirección: Dra. Pilar Esteve. Julio 2019. Sobresaliente Cum Laude.
  • Morphogenesis of the zebrafish retinal pigment epithelium and its involvement in optic cup formation. Tania Moreno. Marmol Facultad de Ciencias, Universidad Autónoma de Madrid. Co-Dirección: Dra. Florencia Cavodeassi. Junio 2019. Sobresaliente Cum Laude.
  • Sfrp1 promotes neuroinflammation through the modulation of ADAM10 proteolytic activity. Javier Rueda. Facultad de Ciencias, Universidad Autónoma de Madrid. Julio 2017, Co-Dirección: Dra. Pilar Esteve. Julio 2017. Sobresaliente Cum Laude.

 


 

Distinciones:

  • Miembro del ERC Scientific Council
  • Miembro Electo de EMBO
  • Premio a la Investigación Fundaluce

 


 

Patentes:

  • “Therapeutic target and monoclonal antibodies against it for the diagnosis and treatment of Alzheimer´s Disease”. Inventores: Paola Bovolenta, Pilar Esteve, Javier Rueda Carrasco, Maria Inés Mateo Ruiz, Maria Jesús Martin Bermejo (CSIC); Mercedes Dominguez Rodriguez Inmaculada Moreno Iruela (ISCIII). Ref. EP19382105

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