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Lunes, 9 de Diciembre de 2019

Función de los Lípidos en la Fisiología y Patología Neuronal

grupo

 


María Dolores Ledesma

DCompogrupo

DListado

Resumen de Investigación:

Nuestro laboratorio está interesado en comprender el papel que los lípidos juegan en la fisiología y patología neuronal con especial énfasis en su participación en la sinapsis. En los últimos años se ha avanzado mucho en el conocimiento de la maquinaria proteica que regula la transmisión sináptica. Sin embargo, se sabe mucho menos sobre la contribución de los lípidos a pesar de que la actividad de proteínas sinápticas esenciales está regulada por su unión a las membranas, de las que los lípidos son componentes mayoritarios. Además, la dinámica de membranas es la base para la transmisión de información. El hecho de que la mayoría de las lipidosis provocan defectos cognitivos y retardo mental es también un reflejo de la importancia de los lípidos en este proceso. Los lípidos que centran nuestros estudios son los esfingolípidos y el colesterol ya que, entre otras razones, son especialmente abundantes en neuronas y son capaces de formar plataformas de señalización.

Utilizamos como modelos experimentales ratones en los que enzimas que participan en el metabolismo de estos lípidos o proteínas transportadoras están alteradas genéticamente y que permiten realizar análisis in vivo. Estos ratones mimetizan enfermedades incurables de depósito lisosomal como Niemann pick tipo A o C que provocan neurodegeneración, problemas cognitivos y psiquiátricos y muerte temprana. Además, las alteraciones lipídicas que hemos encontrado en estos ratones son parecidas a las que se encuentran en cerebros envejecidos. Esto abre la posibilidad de que nuestros resultados tengan implicación no sólo en la formación y mantenimiento de la sinapsis si no también en su declive funcional durante el envejecimiento. Esperamos por ello contribuir a entender y tratar enfermedades neurológicas de la infancia y también neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer.

 

figura 1

Figura 1: La figura muestra los drásticos efectos que cambios en los niveles de esfingolípidos tienen en la sinapsis. El análisis por microscopía electrónica del hipocampo de ratones wild type y deficientes en la esfingomielinasa ácida pone en evidencia la reducción en el tamaño de los compartimentos pre y postsinápticos en los ratones mutantes que presentan altos niveles de esfingomielina y sus derivados.

 


 

Publicaciones más relevantes 2009-2019:

  • P.G.Camoletto, H.Vara, L.Morando, E.Connell, F.P. Marletto, M.Giustetto, M.Sassoé-Pognetto, P.P.Van Veldhoven, M.D. Ledesma. "Synaptic vesicle docking: sphingosine regulates syntaxin1 interaction with Munc18" (2009) PLoS One 4(4): e5310.
  • M.D. Ledesma, A. Prinetti, S. Sonnino, E.H. Schuchman. “Brain pathology in Niemann Pick disease type A: insights from the acid sphingomyelinase knock out Mouse”. (2011) J. Neurochem. 116: 779-788.
  • M.D. Ledesma, M.G. Martin, C.G. Dotti. Lipid changes in the aged brain: effect on synaptic function and neuronal survival. (2012) Prog. Lipid Res. 51: 23-35.
  • A.I. Arroyo, P.G. Camoletto, L. Morando, M. Sassoe-Pognetto, M. Giustetto, P.P. Van Veldhoven, E.H. Schuchman, M.D. Ledesma “Pharmacological reversion of sphingomyelin-induced dendritic spine anomalies in a mouse model for Niemann Pick disease type A”. (2014) EMBO Mol Med 6(3):398-413.
  • E. Gabandé-Rodriguez, P. Boya, V. Labrador, C.G. Dotti, M.D. Ledesma. High sphingomyelin levels induce lysosomal damage and autophagy dysfunction in Niemann Pick disease type A. (2014) Cell Death & Diff. 21:864-875.
  • A. Franco-Villanueva, E. Fernández-López, E. Gabandé-Rodríguez, I. Bañón-Rodríguez, J.A. Esteban, I.M. Antón, M.D. Ledesma. WIP modulates dendritic spine actin cytoskeleton by transcriptional control of lipid metabolic enzymes. (2014) Hum. Mol. Genet. 15:4383-4395.
  • A. Pérez-Cañamás, S. Sarroca, C. Melero-Jerez, D. Porquet, J. Sansa, S. Knafo, J.A. Esteban, C. Sanfeliu, M.D. Ledesma. Neurobiol Aging. (2016) 48:1-12.
  • A.Pérez-Cañamás, S. Benvegnù, C.B. Rueda, A. Rábano, J. Satrústegui, M.D. Ledesma.Sphingomyelin-induced inhibition of the plasma membrane calcium ATPase causes neurodegeneration in type A Niemann-Pick disease. Mol Psychiatry. (2017) 22: 711-723.
  • Gabandé-Rodríguez E, Pérez-Cañamás A, Soto-Huelin B, Mitroi DN, Sánchez-Redondo S, Martínez-Sáez E, Venero C, Peinado H, Ledesma MD.Lipid-induced lysosomal damage after demyelination corrupts microglia protective function in lysosomal storage disorders. EMBO J. (2019) 38 (2): 1-22.


Tesis Doctorales:

  • Estefanía Fernández López. “Influencia de WIP en el citoesqueleto de actina y la composición lipídica de las espinas dendríticas”, Junio 2013, Universidad Autónoma Madrid. Sobresaliente Cum laude. Directores: María Dolores Ledesma, Inés Antón.
  • Enrique Gabandé Rodríguez. “Alteraciones de la autofagia mediadas por la acumulación de esfingomielina en la enfermedad de Niemann Pick tipo A”, Julio 2014 Universidad Autónoma Madrid. Sobresaliente Cum laude. Directores: María Dolores Ledesma, Carlos Dotti.
  • Cristian Galván. “Relevancia de los rafts en la polaridad neuronal e implicancias de sus alteraciones en la enfermedad de Niemann Pick tipo A”, 27 Agosto 2014 Universidad Católica de Córdoba, Argentina. Sobresaliente Cum laude. Directores: María Dolores Ledesma, Dante Beltramo.
  • Ana Isabel Arroyo Tejedor. “Caracterización y rescate de las anomalías en espinas dendríticas en un modelo murino para la enfermedad de Niemann Pick tipo A”, Octubre 2014  Universidad Autónoma Madrid. Sobresaliente Cum laude. Director: María Dolores Ledesma.
  • Azucena Pérez Cañamás. “Alteraciones de la homeostasis de calcio y esters oxidativo en neuronas deficientes en la esfingomielinasa ácida. Implicaciones en la enfermedad de Niemann Pick tipo A. Junio 2015 Universidad Autónoma Madrid. Sobresaliente Cum laude. Director: María Dolores Ledesma.


Patentes y modelos de Utilidad:

  • Methods and compositions for treatment of Alzheimer’s disease by enhancing plasmin or plasmin-like activity”. Inventores: M.D.Ledesma, C.G.Dotti. No. 09/502,448/ 2000, Julio 2000.
  • Method for the treatment of Niemann Pick disease type A and related neurological disorders through the activation of neutral sphingomyelinase. Inventores: A.I. Arroyo, P.G. Camoletto, M.D. Ledesma. Oficina española de patentes No. P201131297, Julio 2011.
  • Compositions and methods for activating signaling through the CB1 cannabinoid receptor for treating and preventing diseases and disorders characterized by abnormal celular accumulation of sphingolipids such as sphingomyelin. Inventores: M.D. Ledesma, A. Bartoll, E.H.Schuchman. US patent office Application number: 62638837, Marzo 2018.
  • Use of Efavirenz for the treatment of Lipid Storage Diseases. Inventores: D.N. Mitroi, M.D. Ledesma. Oficina española de patentes No: P201830486, Mayo 2018.

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